Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

5. Рандомизация пациентов

1.Все больные с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом должны быть зарегистрированы в общей базе исследования по ост рым лейкозам.

2.Рандомизация осуществляется только для тех больных, которые соот ветствуют критериям включения и подписали информированное со гласие.

3.В случае возникновения трудностей в интерпретации диагноза и оценке критериев включения больных в протокол необходимо свя заться с координационным центром (Елена Николаевна Паровични кова, elenap@blood.ru, (495) 612 43 13, 8 (916) 125 26 23).

4.Рандомизация осуществляется до начала химиотерапии. Пациенты, которым начато лечение до рандомизации, в протокол включаются в течение 7 дней курса.

5.Рандомизация осуществляется по электронной почте или телефону

(495) 612 45 92). Вариант рандомизации может быть получен на сайте (www.leukemia.ru) в онлайн режиме, но регистрация больного на про токол должна быть выполнена в том числе и по телефону или элек тронной почте (с указанием варианта рандомизации больного).

6.Если в течение 7 дней курса больной не был рандомизирован, то он не будет включен в протокол.

6. Варианты терапии в соответствии с рандомизацией

Пациенты, принятые на программное лечение, разделяются на два потока по случайному признаку (рис. 17).

Вариант 1

Индукция осуществляется всем больным двумя курсами 7 + 3:

1'й курс: цитарабин вводят в/в в дозе 100 мг/м2 в виде 30 минутной инфузии 2 раза в сутки в течение 7 дней, даунорубицин — в/в в тече ние 10 мин в дозе 60 мг/м2 1 раз в сутки, через 2 часа после введения цитарабина, в 1—3 й дни курса;

2'й курс: цитарабин вводят в/в в дозе 200 мг/м2 в сутки в виде постоян ной инфузии в течение 7 дней, даунорубицин — в/в в течение 10 мин в дозе 60 мг/м2 1 раз в сутки (в 1 й день через 2 часа после введения ци тарабина, во 2 й и 3 й дни в такое же время), в 1—3 й дни курса.

Консолидация выполняется всем больным, у кого достигнута ремис сия после первого или второго курса индукции, двумя курсами 7 + 3:

1'й курс: цитарабин вводят в/в в дозе 100 мг/м2 в виде 30 минутной инфузии 2 раза в сутки в течение 7 дней, идарубицин — в/в в течение 10 мин в дозе 8 мг/м2 1 раз в сутки, через 2 часа после введения цитара бина, в 1—3 й дни курса;

182

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

2'й курс: цитарабин вводят в/в в дозе 100 мг/м2 в виде 30 минутной инфузии 2 раза в сутки в течение 7 дней, митоксантрон — в/в в тече ние 10 мин в дозе 10 мг/м2 1 раз в сутки, через 2 часа после введения цитарабина, в 1—3 й дни курса.

Поддерживающая терапия выполняется после двух курсов индукции и двух курсов консолидации 6 курсами 5 + 5: цитарабин вводят подкожно в дозе 50 мг/м2 2 раза в сутки в 1—5 й дни, меркаптопурин — внутрь в дозе 60 мг/м2 в сутки в 2 приема в 1—5 й дни.

Вариант 2

Терапия аналогична таковой при первом варианте рандомизации, од нако два курса консолидации выполняются по программам с цитараби ном в средних дозах:

1'й курс: цитарабин вводят в/в в дозе 1000 мг/м2 в течение 3 часов 2 раза в сутки в 1—3 й дни, идарубицин — в/в в течение 10 мин в дозе 8 мг/м2 1 раз в сутки, через 2 часа после введения цитарабина, в 3—5 й дни курса (IdAC'Ida);

2'й курс: цитарабин вводят в/в в дозе 1000 мг/м2 в течение 3 часов 2 раза в сутки в 1—3 й дни, митоксантрон — в/в в течение 10 мин в до зе 10 мг/м2 1 раз в сутки в 3—5 й дни курса (IdAC'Mito).

Больным с de novo ОМЛ с t(9;22) (Ph позитивный ОМЛ) проводят те рапию по протоколу на фоне постоянного приема иматиниба в дозе 400—600 мг в сутки в зависимости от переносимости и глубины цитопе нического синдрома.

7. Характеристика цитостатических средств, входящих в программы терапии

Цитарабин — структурный аналог цитидина и дезоксицитидина; ак тивным метаболитом является цитарабинтрифосфат. Наибольшая цитостатическая активность проявляется при воздействии на клетку, находящуюся в фазе перехода из G1 в S фазу и в период S фазы кле точного цикла. Механизм действия связан с ингибированием ДНК полимеразы и включением цитарабина в ДНК и РНК. Выведе ние препарата из плазмы двухфазное: первая фаза короткая (Т1/2 = 10 мин), вторая — более продолжительная (Т1/2 = 1—3 часа). Концен трация в плазме при введении стандартных доз цитарабина составля ет ≤ 1 мкмоль/л, высоких доз — 15—20 мкмоль/л. При использовании средних и высоких доз цитарабина создается достаточная концентра ция препарата в спинномозговой жидкости. Через 24 часа после в/в введения 80% препарата экскретируется почками в виде неактивного метаболита уридинарабинозида. Официнальные препараты — см. Го сударственный реестр лекарственных средств (http://grls.ros minzdrav.ru/grls.aspx).

Даунорубицин — антрациклиновый антибиотик (производное Strep tomyces coeruleorubidus); цитотоксичны сам препарат и его активный

183

Острые лейкозы

метаболит даунорубицинол; наибольшая цитостатическая актив ность проявляется при переходе из G1 в S фазу клеточного цикла и в период S фазы. Механизм действия связан с непосредственным включением в молекулу ДНК, с ингибированием топоизомеразы II и образованием свободных радикалов, что ведет к фрагментации ДНК. Выведение препарата из плазмы после однократного в/в введения двухфазное: первая фаза короткая (Т1/2 = 1 час), вторая — более дли тельная (Т1/2 = 18,5—19 часов). Через час после введения в плазме пре обладает даунорубицинол (Т1/2 = 26,5 часа), который полностью эли минируется только через 144 часа. Концентрация в плазме при введе нии стандартных доз препарата составляет 0,2 мкг/мл. Даунорубицин на 25% экскретируется почками и на 40% — желчью без повторного всасывания в кишечнике. Официнальные препараты — см. Государ ственный реестр лекарственных средств (http://grls.ros minzdrav.ru/grls.aspx).

Митоксантрон — антрацендион; цитостатический препарат, анало гичный антрациклиновым антибиотикам; активен в любой фазе кле точного цикла; связываясь с нуклеиновыми кислотами, ингибирует синтез РНК и ДНК, снижает репликацию ДНК за счет связывания с топоизомеразой II; в отличие от антрациклинов интеркалирует ДНК (встраивается между нуклеиновыми основаниями), не вызывает об разования свободных радикалов. После внутривенного введения 95% связывается с белками плазмы, 76% — с альбумином; метаболизиру ется в печени; время полувыведения — 37 часов; 6—11% экскретиру ется с мочой, остальной препарат в неизмененном виде и в виде мета болитов выделяется с желчью. Хорошо распределяется в тканях (поч ки, щитовидная железа, печень, сердце, связывается с эритроцитами) и в полостях (в плевральной жидкости). Суммарная токсическая доза по отношению к миокарду составляет 80—120 мг/м2 для больных с сердечно сосудистыми заболеваниями или предшествующим введе нием антрациклинов и 160 мг/м2 для остальных больных. Не совмес тим в системах с гепарином и гидрокортизоном. Официнальные пре параты — см. Государственный реестр лекарственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx).

Идарубицин — антрациклиновый антибиотик (производное); цитоток сичны сам препарат и его активный метаболит — идарубицинол. Мета болизм препарата в основном осуществляется в печени. Максимальная концентрация идарубицина достигается через несколько минут после внутривенного введения, затем в течение получаса снижается в два раза, после чего наступает вторая медленная фаза выведения и повтор но в два раза концентрация снижается через 2—27 часов. Период полу выведения идарубицина в целом занимает от 10 до 30 часов. Макси мальная концентрация активного метаболита — идарубицинола — в плазме, составляющая 7—10 нг/мл, достигается через 3—8 часов после введения идарубицина, период полувыведения идарубицинола состав ляет 36—73 часа. Механизм действия связан с непосредственным включением в молекулу ДНК, с ингибированием топоизомеразы II и

184

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

образованием свободных радикалов, что ведет к разрывам нитей ДНК. Липофильный препарат, проникает через гематоэнцефалический барьер. Официнальные препараты — см. Государственный реестр ле карственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx).

8. Непосредственные побочные эффекты на фоне введения цитостатических препаратов

Цитарабин — подъем температуры до фебрильных значений, аллерги ческие высыпания, кожный зуд, васкулит, конъюнктивит возникают у 10—15% больных. Если эти эффекты отмечаются при использовании Цитозара, то рекомендуется переходить на введение Алексана, и на оборот. Лечение вышеописанных осложнений складывается из приме нения антигистаминных средств, глюкокортикоидов (в виде мази или капель при конъюнктивите). Отмены препарата они не требуют.

У 50—60% пациентов отмечается разной степени выраженности диспептический синдром (тошнота, рвота, снижение аппетита), что требует применения противорвотных средств — ондансетрона (Зофран), трописетрона (Навобан), «коктейлей».

Даунорубицин — диспептический синдром наблюдается у 80— 90% больных (используются различные противорвотные средства), флебиты возникают у 5% пациентов, причем в некоторых случаях мо гут носить генерализованный характер, то есть возникать не только в месте введения препарата, но и в других областях (подмышечные впа дины с обеих сторон, подвздошные вены); профилактика флебита за ключается в основном в четком выполнении инструкций по введе нию препарата (инфузия проводится не более 10 минут, лучше быст рее, затем сразу вводится 400 мл 5% глюкозы). Лечение «рубомицино вых» флебитов складывается из применения гепариновой мази, троксерутина (Троксевазин), при подъеме температуры назначают линкомицин.

Нередко на введение препарата отмечается подъем температуры до фебрильных значений, после завершения терапии дауноруби цином температура в течение суток снижается до нормальной. От мена препарата из за температурной реакции не производится.

При попадании даунорубицина вне вены (экстравазация) возни кает обширное некротическое поражение тканей, зачастую тре бующее хирургического лечения. По опыту ГНЦ МЗСР РФ, пер вой мерой в случае попадания даунорубицина вне венозного русла может быть обкалывание экстравазата прокаином (Новокаин) с дальнейшим использованием различных рассасывающих, проти вовоспалительных мазей. Согласно рекомендациям немецких ис следователей, если попадание препарата отмечено сразу, на фоне введения даунорубицина, то по той же игле, по которой вводился антрациклиновый антибиотик, вводится 8,4% раствор гидрокар боната натрия — не более 1—3 мл. Затем производится аппликация 0,5—1% раствора ДМСО каждые 3—4 часа в течение 3 дней.

185

Острые лейкозы

Митоксантрон — более чем у 10% больных: головные боли, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, зеленое окрашивание мочи, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, кашель, за труднения дыхания, алопеция; более чем у 1%, но менее чем у 10% боль ных: лихорадка, дерматит, конъюнктивит, желтуха, гипотензия; менее чем у 1% больных: локальные изменения кожи в месте инъекций.

Идарубицин

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, воспале ние слизистой оболочки полости рта, эзофагит, диарея, повыше ние активности печеночных ферментов и концентрации билиру бина (в 10—30% случаев).

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны сердечно сосудистой системы: редко — кардиотоксич ность (аритмия, сердечная недостаточность).

Прочие: повышение температуры, ознобы при введении препарата, алопеция, шелушение кожи, кожная сыпь, головная боль, редко — экстравазаты или некроз ткани, периферическая полинейропатия. Взаимодействия. Совместим с другими противоопухолевыми сред ствами. Несовместим (нельзя смешивать) с гепарином (образуется осадок), щелочными растворами (разрушается). Ослабляет эф фективность аллопуринола.

9. Программы индукции (А), консолидации (В1 и В2) и поддерживающего лечения (С)

А

7 + 3 (1 курс)

186