Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

Протокол терапии больных острыми миелоидными лейкозами

В 2011 г. внесены изменения в программы консолидации с идару бицином: его доза снижена при трехкратном введении с 12 до 8 мг/м2 (суммарно с 36 до 24 мг/м2), вследствие чего суммарная доза антрацик линов на протоколе составит не 720 мг/м2, а 660 мг/м2.

1. Отбор больных на лечение по протоколу

Протокол одобрен этическим комитетом ГНЦ МЗСР РФ.

На лечение по протоколу принимаются пациенты в возрасте от 15 до 60 лет (59 лет 11 месяцев) с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом (все варианты, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза), кроме:

1)больных, получавших ранее по поводу этого заболевания химиотера пию (использование преднизолона, винкристина менее чем за 7 дней до начала адекватной химиотерапии может быть проигнорировано);

2)больных с бластным кризом хронического миелолейкоза (de novo ОМЛ с t(9;22) из протокола не исключаются);

3)больных со вторичным или с трансформировавшимся из МДС ОМЛ, для которых предусмотрен другой протокол.

2. Объем лабораторных и инструментальных исследований, необходимый для включения больных ОМЛ

1.Общий анализ крови (ретикулоциты + тромбоциты).

2.Полный биохимический анализ крови (ЛДГ обязательно).

3.Коагулограмма (+ протромбин, фибриноген).

4.Вирусы гепатитов, ВИЧ, герпесвирусы.

5.Пункция костного мозга:

1)цитохимическое исследование бластных клеток (пероксидаза, ли пиды, гликоген, α нафтилэстераза);

2)иммунофенотипирование;

3)цитогенетическое исследование;

4)молекулярно биологическое исследование: наиболее часто ис пользуемые маркеры — химерные транскрипты BCR/ABL, CBFB/MYH11, AML1/ETO (новое название — RUNX1/RUNX1T1), мутации и тандемные повторы генов FLT3, MLL, NPM.

6.Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (пе чень, селезенка, поджелудочная железа, желчный пузырь, лимфати ческие узлы, почки), щитовидной железы, у мужчин — предстатель ной железы, у женщин — органов малого таза.

7.ЭКГ, эхокардиография (обязательно).

8.Рентгенография грудной клетки.

9.Компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости.

178

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

10.При лейкоцитозе выше 30 × 109/л рекомендуется КТ головы.

11.Общий анализ мочи.

3. Диагностика острых миелоидных лейкозов

1.Диагноз острого лейкоза устанавливается при обнаружении в пункта те костного мозга 20 и более процентов бластных клеток.

2.При обнаружении в костном мозге менее 20% бластных клеток, а в пе риферической крови — более 20% также устанавливается диагноз острого лейкоза.

3.При обнаружении менее 20% (5—19%) бластных клеток в пунктате ко стного мозга через 7 дней выполняют повторную пункцию и, если про цент бластных клеток не превышает 20%, в соответствии с классифи кацией ВОЗ устанавливают диагноз рефрактерной анемии с избытком бластов 1 го или 2 го типа (5—9% и 10—20% бластных клеток соответ ственно). Терапия осуществляется по отдельным программам.

4.Если доля ядросодержащих эритроидных клеток в пунктате костного мозга составляет менее 50% от всех ядросодержащих клеток, то под счет процента бластных клеток осуществляется по отношению ко всем ядросодержащим элементам костного мозга.

5.Если доля ядросодержащих клеток эритроидного ряда составляет 50% и более, то в зависимости от процентного содержания бластных кле ток может производиться перерасчет на неэритроидные ядросодер жащие клетки костного мозга: при проценте бластов, равном 20% и более, перерасчет не производится, при проценте бластов менее 20% их процентное содержание рассчитывается по отношению ко всем ядросодержащим неэритроидным элементам костного мозга. Эти расчеты используются для дифференциальной диагностики между острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом.

6.Если при цитогенетическом исследовании у больных с процентом бластных клеток в костном мозге менее 20% выявляются цитогенети ческие аномалии t(15;17), inv(16), t(8;21), устанавливается диагноз острого лейкоза и терапия осуществляется по протоколу лечения со ответствующей формы острого лейкоза.

7.По классификации ВОЗ все острые миелоидные лейкозы подразделя ют на четыре категории: 1) ОМЛ с устойчивыми аномалиями карио типа [транслокациями t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;22), 3q26, t(6;9)] и молекулярными маркерами при нормальном кариотипе (мутации в гене нуклеофосмина NPM в отсутствие мутаций в гене FLT3 тиро зинкиназы, мутации в двух аллелях гена CEBPa); 2) ОМЛ с чертами миелодисплазии (ОМЛ с –5/5q–, –7/7q–, аномалиями 11q23 и ряд других); 3) ОМЛ, развившийся вследствие предшествующей химио радиотерапии или возникший после МДС (любые аномалии карио типа и молекулярные маркеры); 4) ОМЛ никак не категоризирован ный (для тех вариантов ОМЛ, которые не могут быть охарактеризова ны в соответствии с первыми тремя категориями, используется клас сификация FAB).

179

Острые лейкозы

8.Морфологические варианты ОМЛ в соответствии с классификацией FAB:

1)Острый миелобластный недифференцированный лейкоз (М0).

2)Острый миелобластный лейкоз без созревания (М1).

3)Острый миелобластный лейкоз с созреванием (М2).

4)Острый промиелоцитарный лейкоз (М3, M3v).

5)Острый миеломонобластный лейкоз (М4, M4eo).

6)Острый монобластный лейкоз (М5a, M5b).

7)Острый эритробластный лейкоз (М6).

8)Острый мегакариобластный лейкоз (М7).

9.Морфологическая характеристика клеток во всех случаях должна со провождаться их цитохимическим исследованием. Следует подчерк нуть, что выполнение цитохимического анализа клеток костного моз га необходимо, даже если определяется высокое содержание бласт ных клеток в периферической крови. Это связано с тем, что в ряде случаев цитохимические реакции дают разные результаты в клетках периферической крови и костного мозга, что может повлечь за собой установление ошибочного диагноза. Диагноз основывается на ре зультатах анализа клеток костного мозга.

10.Диагноз острого миелобластного недифференцированного лейкоза (М0) может быть установлен только на основании иммунофенотипи рования бластных клеток (при этом по данным цитохимического ис следования всегда определяется недифференцируемый вариант ост рого лейкоза, а при иммунофенотипировании должны определяться миелоидные маркеры — CD13, CD33, миелопероксидаза в сочетании с экспрессией ранних маркеров CD34, CD117, но в отсутствие значи мых лимфоидных маркеров — CD3, CD22, CD79a).

11.Диагноз острого мегакариобластного острого лейкоза (М7) может быть предположен на основании цитохимического исследования, но должен быть подтвержден с помощью иммунофенотипирования (CD 41/42 и/или CD62).

12.При адекватной диагностике билинейного острого лейкоза (сумма баллов для каждой линии кроветворения должна составлять более 2 по шкале EGIL и ВОЗ) рекомендуется связаться с координационным центром для определения оптимального терапевтического подхода.

13.При остальных вариантах ОМЛ иммунофенотипирование не являет ся ключевым исследованием для установления диагноза, но его вы полнение необходимо для исключения билинейного лейкоза и для определения исходного аберрантного иммунофенотипа. Определе ние аберрантного иммунофенотипа бластных клеток является прин ципиальным для выполнения в дальнейшем мониторинга минималь ной остаточной болезни.

14.В отсутствие возможности выполнить иммунофенотипирование, ци тогенетическое и молекулярное исследования диагноз следует уста навливать в соответствии с классификацией FAB. Эти больные будут исключаться из анализа факторов риска, но учитываться при оценке общей эффективности и токсичности.

180

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

4. Противопоказания к принятию больного на лечение по протоколу

1.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, острый инфаркт миокарда.

2.Почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатини на более 0,2 ммоль/л, или более 200 мг/мкл; за исключением случаев, обусловленных лейкемической инфильтрацией почек).

3.Печеночная недостаточность (за исключением случаев, обусловлен ных лейкемической инфильтрацией органа), острый гепатит (кон центрация сывороточного билирубина более 1,5 нормы, активность АЛТ и АСТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%).

4.Тяжелая пневмония: дыхательная недостаточность — одышка более 26—28 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия —

PaO2 менее 70 мм рт. ст.; при этом следует иметь в виду, что если в тече ние 2—3 дней состояние пациента стабилизировать не удается, курс химиотерапии (наиболее приемлемый в каждой конкретной ситуа ции и уже вне данного протокола) должен быть начат в условиях отде ления интенсивной терапии, поскольку нередко диагностируется ис ходное поражение легочной ткани лейкемическими клетками и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычай но малы.

5.Сепсис (септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики, неэффективность антимикробной терапии; только высокая лихорад ка без характерных признаков септикопиемии не должна служить по водом к отсрочке химиотерапии).

6.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечное, профузное маточное, кровоизлияние в головной мозг).

7.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром и другая продуктивная симптоматика).

8.Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, ка

хексия (содержание общего белка ниже 35 г/л).

9. Декомпенсированный сахарный диабет (глюкоза крови выше

15 ммоль/л).

10.Другие сопутствующие онкологические заболевания (рак легких, мо лочной железы, желудка и т. д.).

В том случае, если на момент поступления у пациента было одно из

вышеуказанных состояний (сепсис, пневмония, кровотечение, сахар ный диабет и т. д.), но в результате интенсивного симптоматического ле чения его удалось купировать в течение максимум 7—10 дней, больной может быть включен в протокол. При этом, если в ходе симптоматиче ского лечения сопутствующей патологии отмечается увеличение числа лейкоцитов, процентного содержания бластных клеток в перифериче ской крови, либо уровень лейкоцитов исходно составлял 70 × 109/л и бо лее, целесообразно к терапии осложнений добавить гидроксимочевину в дозе 100 мг/кг в день и в случае необходимости для профилактики син дрома распада опухоли выполнить плазмаферез.

181