Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

7 + 3'Mito

10. Терапевтическая тактика в ходе индукции ремиссии

1.Все больные, включенные в протокол, должны подписать информи рованное согласие.

2.Больным, принятым на лечение по протоколу, индукционные и кон солидирующие курсы проводятся строго в соответствии с группой рандомизации.

3.До начала химиотерапии каждому пациенту назначают аллопуринол в дозе 300 мг/м2. С первого дня курса под контролем диуреза (!) увели чивается объем вводимой жидкости до 3 литров в день (включая при

нимаемую внутрь). При большой опухолевой массе с первого дня кур са назначается гидратирующая терапия в объеме 3 л/м2 со стимуляци ей диуреза мочегонными препаратами.

4.Если у пациента при диагностике заболевания в периферической крови определяется лейкоцитоз менее 70 × 109/л, то курс химиотера пии можно начинать сразу, без проведения предфазы.

5.Если у пациента при диагностике заболевания в периферической

крови определяется существенный гиперлейкоцитоз (свыше 70 × 109/л), рекомендуется назначение гидроксимочевины в дозе

187

Острые лейкозы

100 мг/кг в сутки (при необходимости суточная доза может быть уве личена до 150 мг/кг). Курс химиотерапии может начинаться при сни жении числа лейкоцитов до 50 × 109/л.

6.На фоне синдрома распада опухоли необходим ежедневный монито ринг следующих лабораторных показателей: число лейкоцитов (на фоне терапии гиперлейкоцитоза — 2 раза в день), коагулограмма (протромбин, фибриноген, АЧТВ), биохимические показатели (элек тролиты, креатинин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ), дыхательная функция (PaO2), диурез.

7.У больных с гиперлейкоцитозом и значительной водной нагрузкой необходимо также обращать внимание на концентрацию альбумина, и при его низких значениях (менее 25—30 г/л) введение мочегонных препаратов целесообразно осуществлять после введения альбумина с целью более эффективной стимуляции диуреза.

8.На фоне форсированного диуреза и цитолиза опухолевых клеток необ ходимо корректировать показатели электролитов в сыворотке крови.

9.При появлении признаков синдрома распада опухоли (усиление ге моррагического синдрома, выраженная задержка жидкости, увеличе ние концентрации креатинина, мочевины, билирубина, активности аминотрансфераз, снижение концентрации фибриногена, протром бина) рекомендуется выполнение плазмафереза в небольшом объеме (1—1,2 л) с замещением альбумином и плазмой с целью профилакти ки легочного дистресс синдрома и острой почечной недостаточно сти.

10.Если число лейкоцитов в крови не уменьшается в течение 2 дней, реко мендуется начать химиотерапию без дальнейшего приема гидроксимо чевины. Максимальный срок приема гидроксимочевины не должен превышать 3 дня.

11.Если на фоне гиперлейкоцитоза (более 100 × 109/л) имеются очевид ные признаки «лейкоцитарных стазов» (спутанное сознание, интер стициальное поражение легких за счет сосудистого компонента, одышка), наряду с назначением гидроксимочевины целесообразно проведение 2—3 сеансов лейкафереза.

12.Если нет возможности осуществить лейкаферез или если нет ярких признаков «лейкоцитарных стазов», после 2—3 дней (максимум) те рапии гидроксимочевиной вводят цитостатические препараты, пре дусмотренные протоколом, и через 6—8 часов после введения цитара бина (до введения даунорубицина) проводят плазмаферез в объеме 1—1,5 л. Чтобы избежать «обвального» цитолиза, в указанной ситуа ции можно сначала ввести только цитарабин и затем выполнить плаз маферез, а введение даунорубицина приурочить ко второму введению цитарабина или даже отложить на 3—5 й дни курса, а первые три дня выполнять плазмаферезы после введения цитарабина. Так как кли ренс цитарабина очень высокий, то плазмаферез не повлияет на его концентрацию в плазме; однако плазмаферез может повлиять на кон центрацию даунорубицина, у которого период полувыведения доста точно длительный.

188

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

13.Селективная деконтаминация кишечника антимикробными препа ратами не проводится по причине распространения резистентности энтеробактерий к антибиотикам, назначаемым для профилактики. Резистентность энтеробактерий к триметоприму/сульфаметоксазолу (Бисептол) составляет 70%, к фторхинолонам (левофлоксацин) —

30%. Основным механизмом резистентности энтеробактерий являет ся продукция β лактамаз расширенного спектра, частота выявления резистентных штаммов энтеробактерий составляет 40%. Профилак тическое применение фторхинолонов приводит к достоверному уве личению частоты инфекций, вызванных полирезистентными штам мами, и к необходимости назначения карбапенемов. Отсутствие в протоколе антимикробной профилактики означает только более жесткий клинический и бактериологический мониторинг состояния больного и быстрое назначение адекватных препаратов внутривенно

всоответствии с проявлениями инфекции.

14.Профилактика пневмоцистной пневмонии проводится только тем больным, у которых она была ранее диагностирована (вторичная про филактика). Назначают Бисептол в следующих дозах: по 480 мг еже дневно или по 960 мг 3 раза в неделю. Такой подход обусловлен низ кой частотой развития пневмоцистной пневмонии при остром мие лоидном лейкозе.

15.В связи с увеличением частоты инвазивного аспергиллеза у больных ОМЛ и изменением спектра возбудителей возобновлена первичная профилактика грибковых инфекций в отношении ведущих патоген ных микроорганизмов — аспергилл. Профилактику инвазивного ас

пергиллеза проводят в группе высокого риска: 1) в первой индукции — больным с гиперлейкоцитозом (число лейкоцитов ≥ 50 000 × 109/л);

2) во второй индукции — пациентам с гранулоцитопенией (число гра нулоцитов < 0,5 × 109/л), у которых не достигнута ремиссия после пер вого индукционного курса. Для профилактики назначают позаконазол (Ноксафил), по 200 мг 3 раза в сутки, в виде суспензии строго после приема пищи. Позаконазол назначают с 1 го дня курса химиотерапии.

Профилактику позаконазолом отменяют при наличии одного из кри териев: 1) восстановление числа лейкоцитов (≥ 1,0 × 109/л) или 2) на значение других системных противогрибковых препаратов.

Внастоящее время позаконазол выпускается только в форме для перорального применения, поэтому у отдельных больных, имеющих проблемы со стороны желудочно кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе, диарея), возможны отклонения в приеме препарата. При наличии указанных симптомов допускаются следующие измене ния в профилактике позаконазолом: 1) в дни введения цитостатиче ских препаратов применяют флуконазол внутривенно в дозе 400 мг 1 раз в сутки, а позаконазол назначают в 1—2 й день после курса (флу коназол отменяют); 2) в послекурсовом периоде возможен перерыв в приеме позаконазола, но не более чем на 2—3 дня. Если через 2—3 дня возобновить прием позаконазола не удается, то профилактику инва зивного аспергиллеза у этого больного проводят другим противогриб

189

Острые лейкозы

ковым препаратом, активным в отношении аспергилл (вориконазол, по 200 мг внутривенно 2 раза в сутки; каспофунгин, 50 мг внутривен но 1 раз в сутки; амфотерицин B, 0,7 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки).

16.Флуконазол не используют для профилактики грибковой инфекции у больных ОМЛ в период гранулоцитопении в связи с изменением структуры инвазивных микозов (преобладает аспергиллез), расшире нием спектра возбудителей кандидемии за счет Candida non albicans (21%) и увеличением числа штаммов дрожжевых грибов, резистентных к флуконазолу. Назначение флуконазола показано при орофаринге альном кандидозе в период нейтропении (400 мг внутривенно или внутрь 1 раз в сутки в течение 7—10 дней). Это способно предотвратить транслокацию дрожжевых грибов со слизистой желудочно кишечного тракта в кровоток. Назначение флуконазола при орофарингеальном кандидозе проводят на основании бактериологических исследований (выделение культуры грибов) или на основании клиники (белые нале ты вдоль альвеол зубов, налеты на миндалинах в виде «проса» и др.).

Вторичная профилактика грибковых инфекций проводится боль ным, имеющим в анамнезе инвазивный микоз. Профилактика инва зивного кандидоза проводится флуконазолом (400 мг внутривенно или внутрь 1 раз в сутки), инвазивного аспергиллеза — вориконазолом (по 200 мг внутрь 2 раза в сутки, натощак), позаконазолом (по 200 мг внутрь 3 раза в сутки, после еды) или итраконазолом (по 200 мг внутрь 2 раза в сутки, в виде суспензии).

17.Расчет доз цитостатических препаратов — цитарабина, даунорубици на — проводится в соответствии с площадью поверхности тела боль ного. Снижение доз препаратов недопустимо ни в одном случае, за исключением оговоренных ситуаций в период поддерживающей те рапии. Дозы цитостатических препаратов пересчитываются после ка ждого курса индукции и консолидации, так как многие больные худе ют во время лечения.

18.Введение цитостатических препаратов у всех больных должно сопро вождаться введением противорвотных средств: (I) ондансетрон (Зоф ран, Латран и др.), 8 мг внутрь или внутривенно за 30—60 мин до вве дения цитостатических препаратов; доза может быть увеличена до 16 мг 2 раза в сутки, препарат можно сочетать с дексаметазоном в дозе 4—6 мг; при неэффективности этого подхода можно использовать «старые» схемы (II): 1) Димедрол 1%, 1,0 мл (или Супрастин 2%, 1,0 мл) + преднизолон, 30 мг (или дексаметазон, 4 мг) + платифиллин 2,2%, 1,0 мл, + Реланиум 0,5%, 2,0 мл (Реланиум вводится в отдель ном шприце): данное сочетание препаратов («коктейль») должно на значаться до введения цитостатических препаратов и затем при необ ходимости; 2) то же, но вместо платифиллина Церукал, 5 мг; 3) дропе ридол 0,25%, 2,0 мл; 4) Аминазин 2,5%, 2,0 мл; 5) тиэтилперазин (То рекан) или Этаперазин, по 0,01 мг в таблетках, до 10 таблеток в день (максимум 0,3 мг), препарат дается в течение всего курса химиотера пии, может использоваться на фоне вышеперечисленных «коктей лей»; 5) дроперидол, 5 мг в/в 3 раза в день.

190