Файл: Вопросы экспериментальной и клинической терапии и профилактики промышленных интоксикаций сборник научных трудов..pdf

степенно освобождается, вызывая интоксикацию. Это застав­ ляет искать другие более устойчивые цирконаты, что, тем бо­ лее логично, поскольку сам цирконий и его соединения, раст­ воримые в воде, относительно мало токсичны. Переносимые дозы этих веществ, даже при внутрибрюшннном введении, выше, чем у других металлов.

Цирконий накапливается, подобно фтору, в костях и вы­ ведение его происходит постепенно, в течение почти трех ме­ сяцев [12]. Доказано, что соединения циркония могут вытес­ нять некоторые металлы из костей, тканей, паренхиматозных органов и крови. Есть данные об использовании цирконатов для лечения отравлений радиоактивными металлами [5]. Дей­ ствительно внутривенные инъекции цитрата натрия-циркония собакам и кроликам ускоряют выведение радиостроиция, плу­ тония и иттрия [ 13].

Эти соображения были положены в основу поисков де­ токсицирующих веществ среди циркониевых комплексов с ис­ пользованием в качестве лигандов оксп- и карбоксилсодер­ жащих соединений. Предполагалось, что такие соединения способны уменьшать или полностью предупреждать гибель животных и патологические изменения в организме при ост­ ром отравлении фторидом натрия.

В доступной литературе отсутствуют сведения об экспери­ ментальных или клинических работах по вопросу влияния цирконий-органнческих комплексов на течение острых и хро­ нических отравлений фторидами. Известно, что основой по­ чти всех фотометрических, потенциометрических и объемных методов определения фторидов служит образование устойчи­ вых или нерастворимых фторидных комплексов [8]. Так, в аналитической химии фторион определяют фотометрически по степени ослабления нм окраски красного комплекса циркония с ализарин-3-сульфокислотой. Процесс основан на конкури­ рующем комплексообразовании фторионов и ализарин-3-суль- фоний-иона с цирконием. Для этих целей используют такие комплексные соединения как торий с хиноализарином, эриохромцианином, алюминий с 8-оксихинолином, эрнохромцианином К, эриохромкрасным В, комплексы циркония с пурпуринсульфокислотой, 4-сульфобензил—(1-азо-2) —1,8-диоксинаф- талин—3,6-дисульфокислотой и многие другие.

О центральном иопе-цирконии следует сказать, что он об­ разует прочные комплексные соединения со фтором [1,4]. Сродство циркония к фтору наибольшее среди всех фтори­ стых соединений, так как связь цирконий-фтор весьма проч-

ганды должны быть сами по себе мало или вообще нетоксич­ ны, легко растворяться в водных средах и давать в них такие же комплексы, причем pH раствора соединения должен нахо­ диться в пределах pH крови. В этом отношении органические соединения, содержащие кислород, представляют большой ин­ терес, так как существуют указания, что цирконий легко обризует связь по атому кислорода, несущему отрицательный за­ ряд пли связанному одинарной связью с углеродом. В качест­ ве лигандов значительный интерес представляют окснкарбоновые кислоты, с которыми цирконий легко образует доволь­ но прочные хелатные комплексы.

R

Эти кислоты, кроме того, играют важную роль в процессах обмена веществ в организме различных животных и расте­ ний. Так, метаболизм углеводов проходит через так называ­

Были синтезированы и испытаны комплексные соединения циркония с 4 оксикарбоновыми кислотами: винной, яблочной, лимонной и триоксиглутаровой. Причем с лимонной кислотой получен и исследован не один образец цитрата циркония, а

68

с другими кислотами получены в водорастворимой форме в виде аммонийных солей.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ ПРЕПАРАТОВ

Влияние препаратов на течение острого флюороза изуча­ ли в опытах на 525 белых мышах весом 18—25 г и 75 белых беспородных крысах весом 150—200 г, самцах и самках.

Явления острой интоксикации моделировали путем одно­ кратной подкожной инъекции 70—80 мг/кг фтористого натрия

пли повторно, одновременно с фторидом пли за 5—30 минут,, в дозах, установленных ранее в токсикологических опытах, в которых показано, что максимально переносимые дозы раз­ личных препаратов составляли 250—750 мг/кг. В опытах ис­ пользовали, как правило, максимально переносимые дозы.

Все препараты хорошо растворялись в воде. Реакцию ра­ створа устанавливали по индикаторной бумаге и в случаенеобходимости доводили его pH до нейтральной или слабо щелочной слабым раствором соляной ’ кислоты или аммиака, либо бикарбоната натрия.

После введения фторида и препаратов учитывались изме­ нения общего состояния и поведения животных. Конечный результат устанавливали по числу мышей, оставшихся в жи­ вых на протяжении 30 дней.

Элиминацию фтора изучали в опытах на белых крысах. После однократной подкожной инъекции 9—13 мг/кг фторида натрия через 1—2 минуты вводились препараты, суточные дозы которых составляли 114—150 мг/кг. Животных содержа­ ли в обменных клетках в течение 5 суток. Собирали суточную мочу, в аликвотной части которой определяли количество фто­ ра, которое затем перечисляли на суточный объем мочи. В не­ которых сериях опытов определяли также содержание фтора в костях.

Фтор в моче и биосубстратах определяли колориметричес­ ки торийализариновым методом, после предварительного пи­ рогидролиза навески п отгонки фтора с паром в виде фтори­ стого кремния.

Результаты исследования подвергали статистической об­ работке по методам хи2 и Петерса с использованием фактора

69

Молденгауера в модификации Монцевнчюте-Эрингене. За до­ стоверность различий между показателями принимали вели­ чину, не превышающую 5%.

Опыты показали, что из 6 исследованных соединений 5 предупреждали гибель мышей, отравленных абсолютно смер­ тельной дозой фторида натрия (табл. 1). Наибольшая выжи­ ваемость мышей (37,8%) наблюдалась после введения комп­

пей приведены суммарные результаты всех серий опытов, не­

жительные показатели дезинтоксикации, которые выглядят убедительно по сравнению с контролем, в котором из 40 мы­ шей, отравленных фторидом натрия, уже в течение первых суток в живых не осталось ни одной.

Анализируя влияние сроков введения препаратов на дезин­ токсикацию, следует отметить, что оптимальным в наших опы-

70

тах являлось предварительное введение за 5 минут до фтори­

новременно с контрольными, а иногда даже и несколько рань­ ше. Повторные инъекции препаратов при этом не давали по­ ложительного эффекта.

Величина дозы комплексов лимонной, винной и яблочной кислот колебалась в наших опытах от 150 до 200 мг/кг. По­ вышение ее до 500 мг/кг вызывало гибель мышей, что, веро­ ятно, следует отнести за счет собственной токсичности препа-

71

ратов. Отсюда следует, что величина профилактической до­ зы при интраперитонеалы-юм введении соответствовала в на­ ших опытах 150—200 мг/кг.

Подытоживая результаты опытов, можно прийти к сле­ дующему обобщенного характера выводу, что действие пре­ паратов, т е. степень дезинтоксикации зависит в определен­ ной мере от момента инъекции, величины дозы и химического строения комплекса.

При исследовании элиминации фтора после подкожного введения фторида натрия и препаратов можно было отметить

одних группах количество выделенного за сутки каждой кры­ сой фтора колебалось в среднем в пределах 30—100 мкг (кривые I, II), в других группах — от 62 до 568 мкг (кривые III, IV). В качественном отношении можно было от­ метить общую для всех серий опытов закономерность: выде­ ление фтора в первые за инъекцией фторида натрия сутки никогда не было наибольшим. Элиминация фтора в последу­ ющие дни опытапоследовательно увеличивалась. Максималь­ ное выделение фтора чаще всего наблюдалось на 3—4 сутки, а затем на 5 сутки приближалось к уровню элиминации фто­ ра в первые сутки опыта.

Введение исследуемых препаратов крысам подопытных групп, также получившим фторид натрия, не вызвало, как это ожидалось, значительного ускорения или повышения эли­ минации фтора из организма.

Динамика выделения фтора у этих животных имела тот же характер, что и у контрольных животных своей ■ серии опытов.

В выделении фтора у крыс., получивших комплексы с вин­ ной или яблочной кислотами, в 1,2 и 4-ые сутки опыта отме­ чена тенденция к повышенному выделению фтора, однако, из-за разброса данных в опытной или в контрольной группе, эти различия были недостоверными.

Комплекс циркония с лимонной кислотой либо также вы­ зывал статистически недостоверную тенденцию к повышенно­

вышением в третьи сутки опыта. На отложение фтора в кос­ тях указанные комплексы влияния не оказали.

72