Файл: Вопросы экспериментальной и клинической терапии и профилактики промышленных интоксикаций сборник научных трудов..pdf

Дополнительная с СаМа3ДПТУ инъекция аскорбиновой кислоты увеличила элиминацию ванадия через кишечник, по­ высив общее количество выделенного металла до 38,3% и ока­ зав благоприятное действие на течение интоксикации.

Приведенные данные свидетельствуют, что исследованные разными авторами комплексообразующие вещества вызыва­ ют небольшое выделение ванадия из организма. Это указы­ вает на непрочность образуемых ими в организме комплексов с ванадием. Вследствие этого, поиски других соединений, ко­ торые образовали бы с ванадием в организме более прочные комплексы и вызывали бы повышение выделения ванадия, представляются обоснованными. В силу этого, содержанием настоящей работы явились синтез и исследование новых сое­ динений, образующих комплексы с ванадием.

Для решения поставленной задачи было синтезировано и испытано девять формазанов, структурные формулы которых приведены в табл. 1.

Используемые для исследования формазаны являются комплексообразователямм, имеющими специфическую тетразогруппу, способную связывать ноны металлов в достаточно прочные комплексы. В данном случае были применены фор­ мазаны, имеющие в орто-положении к тетразоцепи комплек­ сообразующие группы — гидроксил или карбоксил, за счет чего могут образовываться более прочные полициклические комплексы:

II

Кроме того, для придания растворимости, а значит и мо­ бильности в условиях организма, формазанам и их комплек­ сам с ионами металлов, в молекулу вводится одна или две снльнокислые сульфогруппы, которые при pH организма бу­ дут находиться в виде натриевых или калиевых солей, что и обеспечивает растворимость соединений.

Образование комплексов формазана ЦФ-2 с пятивалент­ ным ванадием впервые было показано в работе М. И. Ерма­ ковой, Н. Л. Васильевой и И. Я. Постовского [5]. Н. Д. Фе­ доровой [6] было изучено взаимодействие ванадия с ЦФ-2 и

105

показано, что в зависимости от pH среды образуются комп­ лексы различного состава, при этом при низких значениях pH за счет формазана происходит восстановление пятивалентно­ го ванадия до четырехвалентного и образование комплекса состава 1 : 1 с константой устойчивости lgK = 23,91. Нами было исследовано комплексообразование ванадата натрия с Ф-9 и ЦФ-7 спектрофотометрическим и потенциометрическим мето­ дами. При соотношении V : Ф= 2 : 3, ионной силе 0,1 (NaN03) к t=20° образуются комплексы с константами устойчивости для Ф-9 lgK =21,49 и для ЦФ-7 lgl\= 17,28. Таким образом, экспе­ риментальные данные показывают, что формазаны образуют с ванадием прочные, устойчивые комплексы, что позволяло думать о возможности образования таких комплексов в усло­ виях организма.

О способности исследуемых веществ образовывать в усло­ виях организма (постоянное значение pH, стабильность соста­ ва электролитов, конкурирующее действие биокомплексонов, избирательная проницаемость клеточных и внутриклеточных мембран) прочные комплексы «препарат—.металл» судили по уровню выведения ванадия из организма. Исследование про­ водилось на 46 белых беспородных крысах обоего пола. Каж­

ром соды до pH 7,3. Количество препаратов в различных се­ риях опытов составляло 50,0—100,0 мг/кг веса животных. Жи­ вотные содержались в обменных клетках. Выделения живот­ ных собирались раздельно и посуточно. Для определения ак­ тивности на .мишени отбирали 0,5 мл мочи, 0,5 г кала, пред­ варительно размоченного в небольшом количестве воды. Под­ счет активности препаратов после их высушивания произво­ дили на установке Б-2. Результаты подсчета после внесения необходимых поправок пересчитывали на весь обьем мочи ft общий вес кала, выделенные за сутки. Одновременно подсчи­ тывали стандарты, приготовленные из аликвотной части раст­ воров радиоактивной соли ванадия, которая инъецировалась животным. Результаты подсчетов выражали в % % от введен­ ного количества изотопа металла и обрабатывали статисти-

106

ческим методом Петерсона с использованием фактора Молденгауэра в модификации Е. В. Моицевнчюте-Эрннгене. Раз­ личия между сравниваемыми средними величинами принима­ ли статистически значимыми, если вероятность его -случай­ ного происхождения не превышала 5%. С целью облегчения чтения таблиц статистические показатели приведены только в случаях существенных различий в количествах выделенных изотопов у крыс опытных и контрольных групп.

Результаты исследования показали, что только три препа­ рата — ЦФ-2, ЦФ-7 и Ф-9 повышали выделение ванадия из организма (табл. 2). Остальные препараты на обмен ва­ надия в организме влияния не оказали.

Формазаны ЦФ-2, ЦФ-7 и Ф-9 не оказали влияния на ско­ рость и уровень выделения ванадия через почки, но способст­ вовали увеличению экскреции этого металла через кишечник. Действие их наиболее отчетливо проявилось в первые сутки опыта. Количество выделившегося ванадия с калом за пер­ вые сутки в 9—15 раз превышало контрольные цифры. В по­ следующие сутки опыта выделение ванадия снизилось, не­ резко в случае ЦФ-2 и ЦФ-7 (с 4,2 до 3,3% и с 5,8 до 5,1% соответственно) и значительно при инъекции Ф-9 (с 7,8 до 1,9%). На третьи сутки элиминация ванадия у подопытных крыс не отличалась от контроля. Суммарное количество вы­ деленного под влиянием препаратов элемента за первые двое суток опыта превышало контрольные величины в 4 (ЦФ-2,

Ф-9) и в 10 раз (ЦФ-7).

Повышенная под влиянием препаратов элиминация вана­ дия через кишечник свидетельствует об образовании в орга­ низме прочных комплексов «препарат — ванадий», что впол­ не согласуется с высокими константами устойчивости комп­ лексов ЦФ-2, ЦФ-7 и Ф-9 с ванадием.

Образование в организме устойчивых комплексов «форма- зан—ванадий» способствовало ускоренному выделению токси­ ческого металла из организма, а их выделение через кишеч­ ник является положительной стороной действия препаратов, так как позволяет уменьшить нагрузку на почки.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Mitchell W. G. Proc. exp. Biol., 1953, 83, 2, 346. Mitchell W. G. Proc. exp. Biol., 1953, 84, 2, 404.

Mitchell U7. G., Floyd E. P. Proc. Soc. exp. Biol., 1954, 85.

108

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МЕХАНИЗМОВ И СПОСОБОВ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ХРОМА

Сообщение 1. К механизму токсического действия хрома. Влияние соединений трех- и шестивалентного хрома на дыха­ ние и окислительное фосфорилирование в гомогенатах и ми­

тохондриях печени белых крыс.

Н. В. Сигова

При изучении функциональных п морфологических нару­ шений, возникающих при интоксикации соединениями трех- и шестивалентного хрома, доказано, что хром обладает широ­ ким спектром действия независимо от его валентности. При этом особенно отчетливо выступают нарушения окислительно­ восстановительных процессов, проявляющиеся в снижении активности каталазы и карбоангидразы, снижении уровня негемоглобинового железа в сыворотке крови и аскорбиновой кислоты во внутренних органах отравленных животных (Э. Ф. Куперман, 1962, Ф. С. Троп, Н. В. Сигова, 1969).

Экспериментальные данные подтверждаются клинически­ ми наблюдениями о снижении интенсивности окислительных процессов у больных с хромовой интоксикацией (Л. Н. Беля­ ева. Л. В. Клюшина, 1964). По их мнению, в основе патогене­ за хромовых интоксикаций лежат нарушения окислительно­ восстановительных процессов, вызванные подавлением ак­ тивности цитохромоксидазы.

В доступной нам литературе до сего времени отсутствуют сведения о влиянии трехвалентного хрома на дыхание и ак­ тивность ферментов дыхательной цепи. Поскольку интенсив­ ность и особенности интоксикации трех- и шестивалентным хромом в целом близки, можно полагать, что и в механизме

110

вдвое большая доза — 400 мкг. 100 мкг Сг3 а Сг6 незначи­ тельно угнетают активность фермента, а более низкие дозы хрома не оказали токсического действия.

Сукцннатдегидрогеназа оказалась менее чувствительной к воздействию хрома: 400 мкг Сг3 и Сг6 подавляют активность фермента на 40% н 26%, 200 мкг — на 26% и 27%, соответ­ ственно. При дозах хрома менее 100 мкг активность фермента не отличается от контроля.

В опытах по изучению действия хрома на дыхание и со­ пряженное фосфорилирование исследовали только влияние шестпвалентного хрома, поскольку Сг3, реагируя с фосфатом среды, дает осадок фосфата хрома.

Шестивалентпый хром в дозах 1, 10 н 50 мкг не оказал су­ щественного воздействия на дыхание изолированных мито­ хондрий и окислительное фосфорилирование. 100 мкг Сг6 по­ нижали дыхательную активность митохондрий и коэффициент

сравнению с контролем), в то же время эстерификация неор­ ганического фосфора даже несколько увеличивалась. В ре­ зультате величина P/О оказалась вдвое выше в опытных про­ бах, чем в норме.

В опытах на крысах, подвергавшихся хроническому инга­

цитохромоксндазы не менялась, а сукцпнатдегидрогеназы да­ же превышала активность фермента в контроле. Аэрозоль хлорного хрома в концентрации 3 мг/м3 в тот же срок вызы­ вал активацию сукцпнатдегидрогеназы печени, интенсивность тканевого дыхания и активность цитохромоксндазы понижа­ лась недостоверно.

Через месяц ингаляции потребление кислорода измельчен­ ной печенью крыс, отравленных бихроматом калия, восста­ навливалось до нормы, активность сукцпнатдегидрогеназы оставалась повышенной, а активность цитохромоксндазы не менялась.

Через 4 и 6 месяцев активность изучаемых ферментов не отличалась от контроля, в то время как интенсивность тка­ невого дыхания постепенно снижалась, и через 6 месяцев опыта была статистически достоверно ниже, чем в контроле.

112