Файл: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года.pdf

Острые лейкозы

Чем же объясняются столь малооптимистичные исходы лечения у по жилых больных острыми нелимфобластными лейкозами? Обсуждается несколько причин, и прежде всего подчеркиваются биологические отли чия ОМЛ у пожилых и более молодых пациентов (табл. 5) [8].

Таблица 5. Факторы прогноза при ОМЛ

MDR — multi drug resistance.

Как видно из таблицы, при ОМЛ у пожилых пациентов достоверно чаще встречаются комплексные хромосомные аберрации и неблагопри ятные аномалии кариотипа, существенно чаще определяется CD34+ фе нотип, значительно чаще выявляются формы лейкоза, экспрессирую щие функционально активный Р гликопротеин. Все эти факторы во всех исследованиях всегда рассматривались в качестве исключительно небла гоприятных в плане прогноза.

Безусловно, помимо чисто биологических неблагоприятных свойств ОМЛ у пожилых, принципиальное значение имеют и переносимость ци тостатического лечения, и функциональные возрастные изменения раз личных органов и систем после 60 лет.

Аналогичные результаты получены в ГНЦ при анализе частоты фак торов неблагоприятного прогноза у больных, включенных в исследова ние по оценке эффективности дифференцированного лечения больных ОМЛ старше 60 лет: вторичные ОМЛ и ОМЛ в исходе МДС диагностиро ваны у 26% больных (n = 12/46), число лейкоцитов более 30 × 109/л в де бюте заболевания выявлено у 22% больных (n = 10/46). Прогностически неблагоприятный кариотип (–5/5q–, –7/7q– и комплексные наруше ния) выявлен у 44% больных (n = 18/41). Все остальные больные были от несены к группе промежуточного риска [13].

Таким образом, по результатам проведенных исследований можно говорить, что:

больным ОМЛ старше 60 лет необходимо проведение химиотерапии, позволяющей достигнуть ремиссии в половине случаев;

больным моложе 70 лет необходимо проведение полихимиотерапии в стандартных дозах; химиотерапия малыми дозами цитарабина — существующая схема те

рапии для пациентов старше 70 лет; длительность курса должна со ставлять не менее 28 дней.

242

Протокол дифференцированного лечения острых миелоидных лейкозов у больных старше 60 лет

Однако ввиду достаточно низкой выживаемости пожилых больных ОМЛ на фоне «классических» схем химиотерапии необходима разработ ка новых стратегий лечения этой категории больных, в том числе направ ленных на продление жизни с улучшением ее качества. Это послужило причиной поиска новых альтернативных подходов к лечению. В настоя щее время проводится множество исследований новых схем и препара тов с различными точками приложения для лечения больных ОМЛ. Ос новные из них представлены в табл. 6.

Таблица 6. Новые препараты в лечении ОМЛ

В последние годы, на фоне прогресса в понимании механизмов лей козогенеза, в лечении ОМЛ расширяется использование так называе мых «таргетных» эпигенетических препаратов. В частности, широкое распространение получают гипометилирующие препараты (азацити дин и децитабин). Очевидно, что инактивация генов — супрессоров опухолевого роста и других генов, ответственных за контроль клеточно го цикла путем гиперметилирования, играет важную роль в патогенезе и развитии ОМЛ. Включение азацитидина и децитабина в схемы лече ния МДС высокого риска и ОМЛ объясняется ролью метилирования в патогенезе ОМЛ, встречаемостью этих заболеваний преимущественно у лиц пожилого возраста и приемлемым профилем токсичности азанук леозидов [14—16].

Азацитидин представляет собой аналог пиримидинового нуклеозида цитидина, он был впервые использован для лечения ОМЛ у взрослых в 1976 г. [17]. Противоопухолевые эффекты этого препарата считаются обусловленными его цитотоксическим действием и гипометилировани ем ДНК. Утрата метилирования ДНК играет большую роль в процессе

243

Острые лейкозы

канцерогенеза. Участие метилирования CpG в канцерогенезе складыва ется из выключения генов — супрессоров опухолевого роста, прекраще ния экспрессии ферментов репарации ДНК, а также утраты импринтин га. Контакт азацитидина с клетками приводит к ингибированию синтеза ДНК, РНК и белков. Инкорпорация азацитидина в тРНК приводит к ин гибированию метилтрансфераз, что нарушает процесс метилирования тРНК и их акцепторные функции. Кроме того, азацитидин воздействует на синтез тимидилата de novo, что также вносит вклад в его цитотоксич ность [18].

Наиболее крупные исследования по применению азацитидина про ведены при МДС, однако и при ОМЛ у пожилых больных также получе ны позитивные результаты. В двух исследованиях II фазы применение азацитидина при МДС высокого риска (РАИБ и РАИБт) позволило по лучить ответы у 35—38% больных. В исследовании III фазы AZA 001 ме диана времени до ответа составила 3 курса (с разбросом от 1 до 17), при этом у 90% пациентов ответы были получены в течение 6 месяцев. Кроме того, сообщалось об улучшении выживаемости при лечении азацитиди ном МДС промежуточного риска 2 и высокого риска по IPSS, что позво ляет предполагать модификацию естественного течения МДС на фоне применения гипометилирующих препаратов. Как уже говорилось, зна чимые ответы при применении гипометилирующих препаратов отмеча лись и у пациентов с ОМЛ. В частности, из 27 пациентов с ОМЛ, полу чавших лечение в рамках исследования AZA 001, у 23% отмечались отве ты на азацитидин (полные или частичные). Амбулаторное применение азацитидина при ОМЛ в дозе 75 мг/м2 в течение 7 дней 1 раз в 4 недели позволяет достичь общей частоты ответов 60%, включая 20% полных от ветов, 25% частичных ответов и 15% случаев улучшения гематологиче ских показателей [19, 20].

Основным результатом исследования AZA 001 является увеличение общей выживаемости больных при лечении азацитидином [20]. Назна чение азацитидина привело к увеличению медианы выживаемости до 24,5 мес в сравнении с 15 мес при стандартной терапии (11,5 мес на под держивающей терапии, 15,3 мес на малых дозах цитарабина и 15,7 мес на стандартной химиотерапии). Кроме того, терапия азацитидином вдвое увеличила число больных, проживших более 2 лет (50,8 и 26,2% соответ ственно). Этому способствовали увеличение частоты полной и частич ной ремиссии, удлинение периода до трансформации в ОМЛ и смерти.

Анализ результатов лечения пожилых больных ОМЛ и МДС высокого риска свидетельствует о том, что азацитидин является для них препара том выбора. В первую очередь это относится к случаям, когда стандарт ная индукционная химиотерапия не может быть назначена (таких боль ных в исследовании AZA 001 было 86%).

Эффективность терапии азацитидином пожилых больных ОМЛ по казана в табл. 7.

Следует отметить, что улучшение выживаемости при терапии азаци тидином связано не столько с частотой полных ремиссий, сколько с достижением гематологического улучшения, что обеспечивает сопос

244

Протокол дифференцированного лечения острых миелоидных лейкозов у больных старше 60 лет

Таблица 7. Эффективность терапии азацитидином пожилых больных ОМЛ

ПР — полная ремиссия; ПРн — полная ремиссия с неполным восстановлением показателей гемо граммы; ЧР — частичная ремиссия.

тавимые показатели общей выживаемости. В то же время улучшение общей выживаемости больных МДС высокого риска и пожилых боль ных ОМЛ не зависит от числа бластов в костном мозге и полноты ответа на терапию. У больных МДС увеличивается время до прогрессирования в ОМЛ. Показано также, что применение азацитидина у этой категории больных при минимальной токсичности (органной и гематологиче ской) не увеличивает частоту инфекционных осложнений в ходе лече ния. Госпитализируется в процессе лечения лишь треть больных. На фоне терапии азацитидином отмечено уменьшение зависимости от трансфузий эритроцитов и тромбоцитов с улучшением качества жизни больных [24].

Ответ на азацитидин зависит от длительности терапии. Первые при знаки гематологического улучшения можно зафиксировать уже после 2 го курса терапии. У 52% больных качество ответа в дальнейшем не ме няется, но у остальных 48% наилучшего ответа, включая полную и час тичную ремиссию, можно ожидать при продолжении терапии, вплоть до 12 го курса [25].

Протокол дифференцированного лечения ОМЛ у больных старше 60 лет

1. Критерии включения больных в протокол дифференцированного лечения

В протокол включаются все пациенты 60 лет и старше с впервые выяв ленным острым миелоидным лейкозом (в том числе после фазы МДС), кроме больных, которым ранее проводилось лечение по поводу этого за болевания.

245

Острые лейкозы

2. Противопоказания к принятию больного на лечение по протоколу

1.Застойная сердечная недостаточность, фракция выброса ЛЖ менее 50%, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда (давностью менее 1 года).

2.Почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина бо лее 0,15 ммоль/л), за исключением случаев, обусловленных лейкеми ческой инфильтрацией органа (данные УЗИ).

3.Печеночная недостаточность на фоне острого гепатита (уровень сы вороточного билирубина более 2 норм, активность АЛТ и АСТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%), за исключением случа ев, обусловленных лейкемической инфильтрацией органа.

4.Тяжелый декомпенсированный сахарный диабет.

5.Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более

26—28 в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее

70 мм рт. ст.).

6.Сепсис (некупируемая антибиотиками лихорадка свыше 38°С, септи копиемические очаги, нестабильность гемодинамики).

7.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечные, кровоиз лияние в головной мозг).

8.Острые психотические состояния.

9.Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода.

10.Кахексия (уровень общего белка ниже 35 г/л).

11.Информация о наличии гиперчувствительности к азацитидину (при лечении азацитидином).

В случае если на момент поступления у пациента было одно из выше

указанных противопоказаний, но в результате интенсивного симптома тического лечения его удалось купировать (сепсис, пневмония, кровоте чение и т. д.), целесообразно начать больному терапию малыми дозами цитарабина (3—4 недели) независимо от возраста.

Если пациенты не могут быть включены в протокол, им тоже реко мендуется терапия малыми дозами цитарабина (2—3 недельный курс).

3. Принципы выполнения протокола

Если при исследовании костного мозга у больного определяется 20—40% бластных клеток, то рекомендуется повторная пункция через 7 дней для оценки скорости прогрессирования заболевания, что должно послужить основой выбора терапевтической тактики — стандартная хи миотерапия или гипометилирующая терапия.

При обнаружении в пунктате костного мозга на момент диагностики ОМЛ более 40% бластных клеток повторную пункцию можно не выпол нять, а терапевтическая тактика определяется возрастом больных, сома тическим статусом, сопутствующей патологией, глубиной цитопениче ского синдрома, наличием фазы МДС.

Все больные ОМЛ распределяются по трем основным вариантам ле чения.

246