ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 17.10.2024
Просмотров: 223
Скачиваний: 0
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
СОДЕРЖАНИЕ
ИСТОРИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Тканевой активатор плазминогена
МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ТРОМБОЛИЗИСА
Проведение ТЛТ: последовательность действий
Косвенные признаки реперфузии миокарда при тромболизисе
Осложнения тромболитической терапии
КРАТКАЯ ИСТОРИЯ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА
Рекомендации по ЧКВ у пациентов,
Сопутствующая терапия при первичном ЧКВ
Спасительное ЧКВ после тромболизиса
8.4. Отсроченное рутинное ЧКВ после эффективного тромболизиса
8.5. Рутинное ЧКВ после успешного тромболизиса у больных старческого возраста
10.1. Механическая поддержка кровообращения при кардиогенном шоке
11.1. Патогенез феномена микрососудистой обструкции, или no-reflow
11.2. Диагностика феномена микрососудистой обструкции, или no-reflow
11.3. Патогенез феномена геморрагического пропитывания
11.4. Диагностика геморрагического пропитывания миокарда
11.5. Прогностическая значимость феноменов микрососудистого повреждения
Частота развития МСО и ГМП (собственные данные)
коронарная реперфузия была достигнута у 176 (74%) больных.
Несмотря на то, что Пуролаза обладает фибринспец- ифичностью, при ее введении отмечаются признаки си- стемного фибринолиза: достоверное снижение уровня фибриногена (у 28% больных < 1,0 г/л) и 2-антиплаз- мина. По-видимому, эти явления связаны с образова-
47
Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
нием двухцепочечной формы молекулы, лишенной фи- бринспецифичности. «Малые» кровотечения (из мест пункций, кровоточивость десен, микрогематурия) отме- чались у 26 (11%) больных; «большие» кровотечения – в 0,4% случаев: у одного больного развился геморрагиче- ский инсульт, после которого больной выжил, но сохра- нилась тяжелая неврологическая симптоматика.
Введение препарата хорошо переносилось всеми больными, не было зафиксировано аллергических реак- ций или других побочных эффектов. В этом исследова- нии 18 больных (8%) были с повторными (рецидивами) ИМ, которым при поступлении уже проводился тромбо- лизис СК. Рецидив ИМ развился через 2–7 суток после введения СК. Частота коронарной реперфузии при вве- дении Пуролазы у этой подгруппы больных составила 80%.
В 2015 г. в инструкцию к Пуролазе были внесены из- менения: всю дозу препарата можно вводить в виде двух болюсов: первый 4 млн. ЕД (2 флакона), и через 25 мин – второй болюс в дозе в зависимости от массы тела, в том числе и на догоспитальном этапе.
Стафилокиназа – одноцепочечный белок без дисуль- фидных мостиков, содержащий 136 аминокислот, секре- тируемый некоторыми штаммами Staphylococcus aureus. Тромболитический потенциал стафилокиназы был выяв- лен в 1964 г. в экспериментальных работах на собаках, но результаты этих экспериментов обескуражили, так
48
Глава 3. Тромболитические препараты
как при введении стафилокиназы у собак происходила полная деградация фибриногена, и развивались силь- ные кровотечения. Вероятно, это было основной причи- ной того, что этот препарат задержался с клиническим внедрением, а основным тромболитиком стала стреп- токиназа. Но при дальнейшем ретроспективном ана- лизе результатов исследования было обнаружено, что фибринолитическая система собак и человека по-раз- ному реагирует на введение стафилокиназы: низкая фибринселективность тромболитика у собак обуслов- лена замедленным ингибированием 2-антиплазмином плазмин-стафилокиназного комплекса. Таким образом, выбор плазмы собак для первоначальной оценки ста- филокиназы in vivo привел к ошибочному выводу о не- перспективности этого тромболитика. Более того, при дальнейших исследованиях обнаружено, что у человека стафилокиназа – это самый фибринселективный тром- болитик, который даже назван уникальным фибринсе- лективным тромболитиком [27].
Механизм действия фибринселективного тромболи- тика основан на связывании только с тем фибрин-фи- бриногеном, который находится на тромбе, и игно- рировании фибриногена, находящегося в системном кровотоке, что не приводит к массивным кровотечени- ям. В противоположность этому фибриннеселективный
тромболитик, например стрептокиназа, связывается как с фибрин-фибриногеном, находящимся на тромбе, так и с циркулирующим фибриногеном, приводя к массив- ным кровотечениям. Фибринселективность тромболи- тика обусловливает и его дозозависимый клинический
49
Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
Таблица 3.1. Сравнительная фибринселективность тромболитиков
эффект. По данным M. Verstraete, доза умеренно селек- тивного тромболитика алтеплазы равна 100 мг, селек- тивного тромболитика тенектеплаза – 50 мг, а наиболее селективного тромболитика стафилокиназы –15–20 мг [28]. Сравнительная фибринселективность у основных тромболитиков согласно [29] представлена в таблице 3.1.
Для сравнения стафилокиназы и альтеплазы больных не старше 75 лет в первые 6 ч ОИМ с решением о про- ведении тромболизиса рандомизировали на 2 группы: стафилокиназы и альтеплазы. В первой части работы стафилокиназу вводили в дозе 10 мг за 30 мин, затем 20 мг за 30 мин. Основными конечными точками были степень перфузии по коронарной артерии и уровень об- щего фибриногена на 90-й мин тромболизиса. Степень
3-й перфузии по TIMI была достигнута в группах стафи- локиназы и альтеплазы в 62 и 58% случаев соответствен- но. В группе 10 мг стафилокиназы эта частота была 50%, в группе 20 мг – 74%. Снижения уровня фибриногена в группе стафилокиназы не отмечено, тогда как в группе
50
Глава 3. Тромболитические препараты
альтеплазы произошло его снижение, и это различие между группами было статистически значимо. Частота геморрагических осложнений между группами не раз- личалась. Количество летальных исходов было меньше в группе стафилокиназы: 0 против 5 (р<0,05). Все больные умерли в первые 48 ч на фоне кардиогенного шока. Сде- лан общий вывод, что стафилокиназа, как минимум, не менее эффективна, чем альтеплаза [30].
Основным недостатком стафилокиназы, применяв- шейся в этих исследованиях, было образование ней- трализующих антистафилокиназных антител, что не позволяло вводить ее повторно, и вообще, лишняя имму- низация организму не нужна. Поэтому в конце прошлого века проводились работы по модификации молекулы стафилокиназы с целью исключения ее иммуногенности. Так, D. Collen с группой ученых создали 21 производную молекулы нативной стафилокиназы. Некоторые из них были неактивными, другие реагировали с панелью мо- ноклональных антител, как и нативная стафилокиназа, но ни одна молекула не достигла этапа клинических ис- пытаний.
Фортелизин® – это рекомбинантный белок E. coli, по- лученный по генно-инженерной технологии и содержа- щий аминокислотную последовательность неиммуноген- ной стафилокиназы. Проект создания инновационного отечественного лекарственного препарата Фортелизин осуществлялся с участием ведущих медицинских и науч- ных центров (МГУ им. М.В. Ломоносова, Первого МГМУ
51
Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
им. И.М. Сеченова, РУДН, НИИ кардиологии СО РАМН и др.) и занял более 12 лет [31]. При разработке субстан- ции и лекарственной формы препарата Фортелизин® были учтены требования Российской, Британской, Евро- пейской и Американской фармакопей. Для его создания были разработаны оригинальные способы хроматогра- фической очистки лекарственной субстанции Форте- плазе, создан оригинальный состав вспомогательных веществ для получения готовой лекарственной формы, отработаны промышленные технологии лиофильной сушки, позволяющие сохранять фибринолитическую ак- тивность препарата Фортелизин на протяжении всего 3-летнего срока годности.
В 2012 г. были опубликованы результаты сравнитель- ного исследования Фортелизина и Актилизе при ОИМ [32]. 54 пациента с ОИМ были рандомизированы в соот- ношении 3:1 в 2 группы. В 1-й группе пациентам вводил- ся Фортелизин (n=41), во 2-й группе – Актилизе в обще- принятой дозировке 100 мг (n=13). Пациенты 1-й группы в свою очередь были рандомизированы в соотношении
Несмотря на то, что Пуролаза обладает фибринспец- ифичностью, при ее введении отмечаются признаки си- стемного фибринолиза: достоверное снижение уровня фибриногена (у 28% больных < 1,0 г/л) и 2-антиплаз- мина. По-видимому, эти явления связаны с образова-
47
Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
нием двухцепочечной формы молекулы, лишенной фи- бринспецифичности. «Малые» кровотечения (из мест пункций, кровоточивость десен, микрогематурия) отме- чались у 26 (11%) больных; «большие» кровотечения – в 0,4% случаев: у одного больного развился геморрагиче- ский инсульт, после которого больной выжил, но сохра- нилась тяжелая неврологическая симптоматика.
Введение препарата хорошо переносилось всеми больными, не было зафиксировано аллергических реак- ций или других побочных эффектов. В этом исследова- нии 18 больных (8%) были с повторными (рецидивами) ИМ, которым при поступлении уже проводился тромбо- лизис СК. Рецидив ИМ развился через 2–7 суток после введения СК. Частота коронарной реперфузии при вве- дении Пуролазы у этой подгруппы больных составила 80%.
В 2015 г. в инструкцию к Пуролазе были внесены из- менения: всю дозу препарата можно вводить в виде двух болюсов: первый 4 млн. ЕД (2 флакона), и через 25 мин – второй болюс в дозе в зависимости от массы тела, в том числе и на догоспитальном этапе.
- 1 ... 7 8 9 10 11 12 13 14 ... 44
Стафилокиназа
Стафилокиназа – одноцепочечный белок без дисуль- фидных мостиков, содержащий 136 аминокислот, секре- тируемый некоторыми штаммами Staphylococcus aureus. Тромболитический потенциал стафилокиназы был выяв- лен в 1964 г. в экспериментальных работах на собаках, но результаты этих экспериментов обескуражили, так
48
Глава 3. Тромболитические препараты
как при введении стафилокиназы у собак происходила полная деградация фибриногена, и развивались силь- ные кровотечения. Вероятно, это было основной причи- ной того, что этот препарат задержался с клиническим внедрением, а основным тромболитиком стала стреп- токиназа. Но при дальнейшем ретроспективном ана- лизе результатов исследования было обнаружено, что фибринолитическая система собак и человека по-раз- ному реагирует на введение стафилокиназы: низкая фибринселективность тромболитика у собак обуслов- лена замедленным ингибированием 2-антиплазмином плазмин-стафилокиназного комплекса. Таким образом, выбор плазмы собак для первоначальной оценки ста- филокиназы in vivo привел к ошибочному выводу о не- перспективности этого тромболитика. Более того, при дальнейших исследованиях обнаружено, что у человека стафилокиназа – это самый фибринселективный тром- болитик, который даже назван уникальным фибринсе- лективным тромболитиком [27].
Механизм действия фибринселективного тромболи- тика основан на связывании только с тем фибрин-фи- бриногеном, который находится на тромбе, и игно- рировании фибриногена, находящегося в системном кровотоке, что не приводит к массивным кровотечени- ям. В противоположность этому фибриннеселективный
тромболитик, например стрептокиназа, связывается как с фибрин-фибриногеном, находящимся на тромбе, так и с циркулирующим фибриногеном, приводя к массив- ным кровотечениям. Фибринселективность тромболи- тика обусловливает и его дозозависимый клинический
49
Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
Таблица 3.1. Сравнительная фибринселективность тромболитиков
| Тромболитик | Фибринселективность |
| Стафилокиназа | ++++ |
| Тенектеплаза | +++ |
| Альтеплаза | ++ |
| Проурокиназа | + |
| Стрептокиназа | – |
эффект. По данным M. Verstraete, доза умеренно селек- тивного тромболитика алтеплазы равна 100 мг, селек- тивного тромболитика тенектеплаза – 50 мг, а наиболее селективного тромболитика стафилокиназы –15–20 мг [28]. Сравнительная фибринселективность у основных тромболитиков согласно [29] представлена в таблице 3.1.
Для сравнения стафилокиназы и альтеплазы больных не старше 75 лет в первые 6 ч ОИМ с решением о про- ведении тромболизиса рандомизировали на 2 группы: стафилокиназы и альтеплазы. В первой части работы стафилокиназу вводили в дозе 10 мг за 30 мин, затем 20 мг за 30 мин. Основными конечными точками были степень перфузии по коронарной артерии и уровень об- щего фибриногена на 90-й мин тромболизиса. Степень
3-й перфузии по TIMI была достигнута в группах стафи- локиназы и альтеплазы в 62 и 58% случаев соответствен- но. В группе 10 мг стафилокиназы эта частота была 50%, в группе 20 мг – 74%. Снижения уровня фибриногена в группе стафилокиназы не отмечено, тогда как в группе
50
Глава 3. Тромболитические препараты
альтеплазы произошло его снижение, и это различие между группами было статистически значимо. Частота геморрагических осложнений между группами не раз- личалась. Количество летальных исходов было меньше в группе стафилокиназы: 0 против 5 (р<0,05). Все больные умерли в первые 48 ч на фоне кардиогенного шока. Сде- лан общий вывод, что стафилокиназа, как минимум, не менее эффективна, чем альтеплаза [30].
Основным недостатком стафилокиназы, применяв- шейся в этих исследованиях, было образование ней- трализующих антистафилокиназных антител, что не позволяло вводить ее повторно, и вообще, лишняя имму- низация организму не нужна. Поэтому в конце прошлого века проводились работы по модификации молекулы стафилокиназы с целью исключения ее иммуногенности. Так, D. Collen с группой ученых создали 21 производную молекулы нативной стафилокиназы. Некоторые из них были неактивными, другие реагировали с панелью мо- ноклональных антител, как и нативная стафилокиназа, но ни одна молекула не достигла этапа клинических ис- пытаний.
- 1 ... 8 9 10 11 12 13 14 15 ... 44
Фортелизин
Фортелизин® – это рекомбинантный белок E. coli, по- лученный по генно-инженерной технологии и содержа- щий аминокислотную последовательность неиммуноген- ной стафилокиназы. Проект создания инновационного отечественного лекарственного препарата Фортелизин осуществлялся с участием ведущих медицинских и науч- ных центров (МГУ им. М.В. Ломоносова, Первого МГМУ
51
Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
им. И.М. Сеченова, РУДН, НИИ кардиологии СО РАМН и др.) и занял более 12 лет [31]. При разработке субстан- ции и лекарственной формы препарата Фортелизин® были учтены требования Российской, Британской, Евро- пейской и Американской фармакопей. Для его создания были разработаны оригинальные способы хроматогра- фической очистки лекарственной субстанции Форте- плазе, создан оригинальный состав вспомогательных веществ для получения готовой лекарственной формы, отработаны промышленные технологии лиофильной сушки, позволяющие сохранять фибринолитическую ак- тивность препарата Фортелизин на протяжении всего 3-летнего срока годности.
В 2012 г. были опубликованы результаты сравнитель- ного исследования Фортелизина и Актилизе при ОИМ [32]. 54 пациента с ОИМ были рандомизированы в соот- ношении 3:1 в 2 группы. В 1-й группе пациентам вводил- ся Фортелизин (n=41), во 2-й группе – Актилизе в обще- принятой дозировке 100 мг (n=13). Пациенты 1-й группы в свою очередь были рандомизированы в соотношении