Файл: Монография Томск.docx

неэффективным и небезопасным повторное примене- ние препарата [7]. В то же время повторное введение стрептокиназы в течение первых 72 ч после ее введения

• 
  эффективно и безопасно у большинства больных.
  

В 60–70-х гг. проводились исследования по подбору оптимальных доз и режимов введения стрептокиназы. Наиболее распространенный, «классический» метод введения СК был предложен в 1981 г. R. Schroder с со- авт. и заключается во внутривенной инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы (СК ) за 60 мин [8]. Именно так проводил- ся тромболизис в большинстве исследований.

Важным этапом в истории тромболизиса было вне- дрение ангиографического контроля эффективности тромболитической терапии в клинике, что впоследствии
38


Глава 3. Тромболитические препараты
стало эталонным контролем в международных многоцен- тровых клинических исследованиях тромболитической терапии по протоколу TIMI. Но несмотря на эти работы, широкого распространения тромболизис не получал вследствие отсутствия убедительных доказательств о преимуществах такого лечения. Для решения этого во- проса в начале 80-х гг. было проведено первое крупно- масштабное исследование эффективности тромболизи- са при ОИМ, которое называлось GISS1-1 (Gruppo ltaliano per lo Studio della Streptochinasi nell’lnfarcto Miocardico) [9]. В это итальянское исследование было включено 11806 больных ОИМ, половине из которых в течение пер- вых 12 ч заболевания было введено 1,5 млн. ЕД стреп- токиназы в течение 1 ч. Конечной точкой исследования являлась летальность. Впервые было

---

показано, что:

1. 
   Применение тромболизиса снижает летальность при ОИМ.
   
2. 
   Эффективность тромболизиса зависит от промежут- ка времени между началом заболевания и введением СК. При начале терапии в первый час заболевания, в первые 2–3 и 3–6 ч летальность составила соответ- ственно 8,2, 9,2 и 11,7% против 14,1% в контрольной группе. Т.е., чем раньше начинается ТЛТ, тем выше ее эффективность.
   

Эти выводы принципиально были подтверждены в ис- следовании ISIS-2 [10]. Более 17 тыс. больных были ран- домизированы в 4 группы: СК, аспирина, СК+аспирин и контрольную, больные которой не получали ни тром-


39


Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
болитический препарат, ни аспирин. Оказалось, что по сравнению с контрольной группой 5-недельная леталь- ность в группе СК снизилась на 25%, в группе аспирина

• 
  на 23%, а в группе СК+аспирин – на 42%. Т.е. дополни- тельно к подтверждению эффективности СК была проде- монстрирована высокая эффективность аспирина.
  

Результаты вышеперечисленных исследований яви- лись доказательной основой современной стратегии лечения ОИМ: как можно раньше ТЛТ, аспирин и в ряде случаев – гепарин. После этого было проведено еще большое количество исследований по изучению эффек- тивности СК при ОИМ, в том числе с ангиографическим контролем. Во многих из них стрептокиназа выступала уже как стандартный тромболитик, в качестве контроля для изучения новых тромболитических препаратов [11].

---

Проведенный метаанализ результатов исследований с ангиографическим контролем показал, что при введении стрептокиназы частота реперфузии КА составляет: на 60-й мин лечения – в среднем 44%, на 90-й мин – 48%, через 3 ч – 72%, а от 24 ч до 21 суток – от 75 до 85%, что статистически значимо выше, чем в контрольной группе без тромболизиса [12].

В настоящее время в развитых странах основным тромболитиком стал тканевой активатор плазминогена, но он почти в 10 раз дороже, чем стрептокиназа, поэто- му она продолжает широко использоваться, особенно в развивающихся странах [13, 14].
40


Глава 3. Тромболитические препараты

2. 1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   44

---

Тканевой активатор плазминогена

Тканевой активатор плазминогена (ТАП, t-PA) был соз- дан в начале 80-х гг. в лаборатории Boehringer Ingelheim. Это белок, который синтезируется эндотелиальными клетками сосудов. В отличие от СК, которая активирует плазменный плазмингоген, вызывая системное литиче- ское состояние, ТАП переводит тканевой плазминоген в активный плазмин только в присутствии фибрина. Т.о., он является фибриноспецифичным и не обладает выра- женным системным действием. Во время тромболизиса ТАП происходит активная выработка тромбина, что акти- вирует тромбоциты и может вызвать спазм коронарной артерии [15]. Это определяет обязательную необходи- мость комбинировать ТАП с в/в ведением гепарина.

ДНК-рекомбинантным методом был создан промыш- ленный продукт – альтеплаза, который выпускается в настоящее время с торговым названием “Актилизе”. В отличие от СК, он имеет короткий период инактивации. Период полураспада составляет 4–8 мин, что требует достаточно продолжительного введения для поддержа- ния терапевтической концентрации в крови. При первых испытаниях альтеплазы для лечения острого инфаркта миокарда ее назначали в общей дозе 150 мг в течение 3 ч, затем схему поменяли на 100 мг за 90 мин.

В 80-х гг. проводились сравнительные исследования СК и альтеплазы. В нескольких исследованиях с ангио- графическим контролем было показано

---

, что 3-часовая инфузия альтеплазы достоверно чаще вызывает репер- фузию КА на 60 и 90-й мин тромболизиса по сравнению

41


Коронарная реперфузия при остром инфаркте миокарда
со стрептокиназой [16]. Учитывая важное значение ско- рости реперфузии КА, логично было ожидать снижения летальности в группах с альтеплазой, но в исследованиях TIMI-1 (290 больных), GISSI-2 (10372 пациента), ISSIS-3 (41299 больных) не было обнаружено достоверного раз- личия в летальности между группами СК и альтеплазы. И только в исследовании GUSTO-I, в которое включено 41021 больных, было показано, что ускоренный режим введения альтеплазы (100 мг за 90 мин) позволил умень- шить 30-дневную летальность по сравнению с СК: 6,3 против 7,2% соответственно (р=0,001) [17]. Казалось бы, что точки над i расставлены, и преимущество альтепла- зы доказано. Но такая однозначная оценка результатов ограничена следующими обстоятельствами:

1. 
   Достоверное различие в смертности наблюдалось только среди больных, которые лечились в США. В других странах такого различия не было [18].
   
2. 
   В группе альтеплазы развилось больше инвалидизи- руюших инсультов: 0,72 против 0,54% (р=0,03). При этом комбинированная конечная точка (смерть+ин- сульт) в группе альтеплазы все-таки осталась ниже: 6,9 против 7,8% (р=0,006). Повышение частоты гемор- рагических инсультов при применении фибринспеци- фических тромболитиков по сравнению со стрептоки- назой отмечено также в более позднем метаанализе [19].
   
3. 
   В рамках исследования GUSTO-I проводилось подис- следование: 2431 больным выполнялась ангиография [20]. Оказалось, что эффективный кровоток (no TIMI
   

---