Файл: OTVET_NEVROLOGIYa_2 (1).docx

Аутосомно-доминантный тип наследования, КРОМЕ синдрома Луи-Бар

V. Наследственные болезни обмена веществ, протекающие с поражением нервной системы

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия, гистидинемия)

2. Наследственные нарушения обмена липидов (амавротическая идиотия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше, лейкодистрофия).

3. Муколипидозы (нейровисцеральный липидоз, болезнь Дерри, фукозидоз, маннозидоз).

4. Наследственные нарушения обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы).

Дегенеративные заболевания нервной системы

Заболевания с преимущественным поражением мозжечка и его связей (спиноцеребеллярные заболевания)

64. Болезнь Фридрейха. Этиология, патоморфология, клиника, диагностика, лечение, профилактика.

Семейная атаксия Фридрейха – наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся синдромом поражения задних и боковых канатиков спинного мозга. Тип наследования аутосомно-рецессивный с неполной пенетрантностью патологического гена. Частота: 2 на 100 000 населения. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Начало заболевания соотносится с возрастом 5-20 лет, наиболее часто - 6-10 лет.

Этиология и патогенез

Ген атаксии Фридрейха картирован на длинном плече 9-й хромосомы. Этот ген кодирует белок «фратаксин». Мутация в гене носит характер экспансии - патологического увеличения числа тринуклеотидных повторов гуанин-аденин-аденин (GAA). В норме число GAA повторов не превышает 36, при атаксии Фридрейха число GAA повторов может быть увеличено в 3-10 раз.

Фратаксин регулирует транспорт железа из митохондрий. Недостаточность фратаксина приводит к депонированию железа внутри митохондрий, что увеличивает выработку свободных радикалов и снижает способность митохондрий эффективно осуществлять окислительное фосфорилирование. Вследствие этого снижается синтез АТФ, развивается дисфункция и необратимое повреждение клетки в условиях системного энергетического дефицита.

Свободные радикалы оказывают повреждающее воздействие на клетку. При этом страдают наиболее активные клетки организма: нейроны, миокардиоциты, синтезирующие инсулин β - клетки поджелудочной железы, рецепторные клетки сетчатки (палочки и колбочки) и клетки костной ткани. Поражение этих клеток приводит к развитию характерных для атаксии Фридрейха симптомов со стороны периферической и центральной нервной системы, сахарного диабета, кардиомиопатии, нарушений зрения, костных деформаций.

Патоморфология

Морфологически при атаксии Фридрейха отмечается склероз задних канатиков (поражение пучков Голля, Бурдаха) и боковых канатиков спинного мозга (спинно-мозжечковых путей: дорсального - Флексига, вентрального - Говерса), а также волокон пирамидной системы, задних корешков, уменьшение клеток Пуркинье и нейронов зубчатых ядер мозжечка, подкорковых ганглиев, коры головного мозга.

Кроме нервной системы поражаются другие органы. В миокарде выявляется гипертрофия кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз, жировая дистрофия; в поджелудочной железе – разрежение ткани островков Лангерганса; в сетчатой оболочке – дегенерация. Изменения в костной системе представлены укорочением стопы и ее высоким сводом.

Клиника

Невральные проявления

• Смешанная атаксия (заднестолбовая, мозжечковая)

• Нарушение глубокой чувствительности

• Угнетение рефлексов, патологические стопные знаки (патологические стопные рефлексы Бабинского, Россолимо, Опенгейм)

Экстраневральные проявления:

• Изменения стопы (стопа Фридрейха) проявляются ее укорочением и расширением, высоким сводом и углублением с подошвенной стороны. Большой палец разогнут в основной фаланге, согнут наряду с другими пальцами в остальных фалангах.

• Кифосколиоз

• Эндокринная система - сахарный диабет, гипогонадизм, низкорослость

• Орган зрения – атрофия зрительных нервов, катаракта, пигментный ретинит

• Прогрессирующая кардиомиопатия (различные изменения на ЭКГ - деформация зубца P, инверсия зубца Т)

Первым симптомом болезни является неустойчивая походка, которая была охарактеризована Шарко как табетически-мозжечковая. В ранних стадиях атаксия выражена преимущественно в ногах. По мере прогрессирования заболевания нарушения координации распространяются на верхние конечности и лицо. При неврологическом обследовании выявляются крупноразмашистый нистагм, атаксия в руках и ногах, адиадохокинез, скандированная речь, расстройства мышечно-суставного чувства и вибрационной чувствительности. Меняется почерк. Ранним симптомом является снижение, а затем угасание сухожильных и периостальных рефлексов. Мышечный тонус понижен. В более поздних стадиях болезни присоединяются афферентный парез нижних, а затем верхних конечностей, нередки патологические пирамидные рефлексы, дистальные мышечные атрофии. Интеллект снижен. Заболевание медленно прогрессирует.

Диагностика

Диагностические критерии:

1) аутосомно-рецессивное наследование

2)начало заболевания в возрасте до 25 лет, дебют в 6-15 лет

3) течение прогрессирующее

4) клиника: невральные симптомы – сенсетивная и мозжечковая атаксия, нарушение глубокой чувствительности, стопные знаки, арефлексия; экстраневральные – кардиомиопатия, изменения на ЭКГ, изменения костей с развитием стопы Фридрейха

При проведении электронейромиографии (ЭНМГ) у большинства больных выявляется характерные изменения - признаки сенсорной полинейропатии. Наиболее характерно для данной формы атаксии - выраженное и раннее нарушение соматосенсорных вызванных потенциалов.

На МРТ уже на достаточно ранней стадии болезни может быть выявлено уменьшение поперечного размера спинного мозга, в том числе атрофические изменения задних канатиков. Мозжечок длительное время остается относительно сохранным, однако на поздней стадии визуализируются умеренные атрофические изменения червя и полушарий, и в особенности верхних мозжечковых ножек.

Прямая ДНК-диагностика предполагает непосредственное обнаружение экспансии тринуклеотидных GAA-повторов в соответствующем участке гена FRDA.

Дифференциальная диагностика проводится с другими формами наследственных атаксий (атаксией с изолированным дефицитом витамина Е), детским церебральным параличом, фуникулярным миелозом, рассеянным склерозом, болезнью Вестфаля-Вильсона-Коновалова и другими формами мозжечковых дегенераций.

Лечение

Применяют симптоматические средства: общеукрепляющие препараты (витамины, аминокислоты, ноотропы). Атаксия Фридрейха лечится одновременным назначением метаболических препаратов, принадлежащих к 3 различным группам: кофакторов энергетических энзимных реакций, стимуляторов активности дыхательной цепи митохондрий и антиоксидантов.

Большое значение при атаксии Фридрейха имеют физические методы лечения: лечебная физкультура, массаж, парафин (озокерит), специальная ортопедическая обувь. При парезах – электростимуляция мышц, при спастичности – электрофорез с миорелаксантами. В некоторых случаях производится хирургическая коррекция деформации стоп.

Обычно также назначают препараты, улучшающие метаболизм миокарда: рибоксин, кокарбоксилазу, предуктал и др. Рекомендуется диетическое сбалансированное питание с уменьшенным содержанием углеводов.

Прогноз

Заболевание медленно прогрессирует. Средняя продолжительность жизни 10- 15 лет с момента его развития. Кардиомиопатия приводит к застойной сердечной недостаточности. Продолжительность жизни больных редко превышает 30 лет.

Профилактика атаксии Фридрейха - ДНК тестирование на ранней пресимптомной стадии с целью назначения превентивной терапии. Обследуются в первую очередь родственники больного.

Наследственная спастическая атаксия Пьера-Мари

Мозжечковая атаксия Пьера Мари - наследственное дегенеративное заболевание с преимущественным поражением мозжечка и его проводящих путей. Тип наследования аутосомно-доминантный. Возникает заболевание в возрасте 30 лет и старше.

Частота: 0,5 на 100 000 населения, мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Патоморфология. При патоморфологическом исследовании обнаруживается атрофия мозжечка, нижних олив, в некоторых случаях - спинномозжечковых путей в боковых канатиках спинного мозга, в ядрах моста мозга и продолговатого мозга.

Патогенез и этиология. Для некоторых видов СЦА известен биохимический дефект - нарушение синтеза белка атаксина, клиника других обусловлена нарушением функции потенциалзависимого кальциевого канала. Характер мутации при всех формах - экспансия триплетов.

Клиническая картина. Наблюдаются атаксия при выполнении координаторных проб, нарушение походки, скандированная речь, интенционное дрожание, нистагм. Мозжечкавые симптомы сочетаются с умеренными или выраженными признаками пирамидной недостаточности (повышение глубоких рефлексов, клонусы стоп), а иногда со зрительными и глазадвигательными нарушениями (снижение остроты и сужение полей зрения, косоглазие, птоз, недостаточность конвергенции). Характерным признаком является выраженное в различной степени снижение интеллекта.

Диагностические критерии.

• Клиника: мозжечково-пирамидный синдром, глазодвигательные расстройства

• тип наследования – аутосомно-доминантный

• дебют – 30 и старше

• течение – прогрессирующее

• дополнительные методы – СКТ, МРТ головного мозга – атрофический процесс образований задней черепной ямки

На МРТ выявляется атрофия полушарий и/или червя мозжечка. Кроме этого, определяются атрофические изменения в области ствола головного мозга, иногда – подкорковых структур, расширение субарахноидальных пространств соответствующих отделов задней черепной ямки с уменьшением объема мозжечка и др. Однако основным методом для уточнения формы атаксии, а ряде случаев для отграничения от других заболеваний, протекающих с синдромом мозжечковой атаксии, является ДНК диагностика.

Наиболее часто проводится дифференциальный диагноз со следующими заболеваниями: рассеянный склероз, хроническая недостаточность кровообращения в вертебробазилярной системе, аномалии развития кранио-вертебральной области, объемный процесс задней черепной ямки, нормотензивная гидроцефалия, нейросифилис, нейроСПИД, ганглиозидозы, дефицит витаминов Е, В12, фолиевой кислоты.

Лечение симптоматическое.