Файл: OTVET_NEVROLOGIYa_2 (1).docx

77. Хромосомные заболевания. Классификация, методы диагностики.

Генетика – наука о наследственности и изменчивости организмов. Наследственность — это неотъемлемое свойство всех живых существ сохранять и передавать в ряду поколений характерные для вида или популяции особенности строения, функционирования и развития. Изменчивость — способность организмов в процессе онтогенеза приобретать новые признаки и терять старые.

Хромосомные болезни — наследственные заболевания, обусловленные изменением числа или структуры хромосом.

Классификация

Различают хромосомные болезни, обусловленные изменениями половых хромосом (гамет) и неполовых хромосом (аутосом).

I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры

• Моносомии (синдром Шерешевского-Тернера)

• Трисомии (синдром Дауна – аутосомное)

II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций:

• Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами

• Делеции — потери участка хромосомы

• Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов

• Дупликации — удвоения участка хромосомы

• Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах

• Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.

Диагностика

Для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную в процесс хромосому; 3) форму (полная или мозаичная); 4) встречаемость в родословной - спорадический или наследуемый случай. Такая диагностика возможна только при цитогенетическом обследовании пациента, а иногда и его родителей и сибсов.

Основные показания к пренатальной диагностике: • хромосомная аномалия у предыдущего ребенка в семье; • мертворожденный ребенок с хромосомной аномалией; • хромосомные перестройки, хромосомный мозаицизм или анеуплоидия по половым хромосомам у родителей; • результаты исследования сыворотки крови у матери, указывающие на повы-шенный риск хромосомной аномалии у плода (группа риска); • возраст матери; • выявленные при ультразвуковом исследовании аномалии плода; • подозрение на мозаицизм у плода при предыдущем цитогенетическом исследовании; • подозрение на синдром с хромосомной нестабильностью.

1. Цитогенетический метод

- кариотипирование

- определение полового хроматина

Экспресс-диагностика определения полового хроматина: Х-хроматин и У-хроматин. Х-хроматин представляет собой инактивированную одну из двух Х-хромосом. В норме у мужчин, одна Х-хромосома всегда является активной. У женщин одна из двух Х-хромосом находится в неактивном состоянии в виде Х- полового хроматина (тельца Барра). Определить количество х-хромосом можно путём суммирования количества Телец Барра + 1.

Аномалии половых хромосом

76. Синдром Шерешевского-Тернера. Этиология, патоморфология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика.

Этиология

В основе развития синдрома Шерешевского-Тёрнера лежит аномалия Х-хромосомы. Это хромосомное заболевание встречается с частотой 1:2500 - 1:3000 новорожденных девочек.

• Более чем в 60% случаев наблюдается полная моносомия по Х-хромосоме (кариотип 45, Х0), т. е. отсутствие второй половой хромосомы.

• Около 20% случаев синдрома обусловлены структурными перестройками Х-хромосомы: делецией короткого или длинного плеча, изохромососмой Х по длинному или короткому плечу, транслокацией Х/Х, кольцевой Х-хромосомой и пр.

• В оставшихся 20% цитогенетических вариантах имеет место мозаицизм (45,Х0/46,ХХ; 45,X0/46,XY и др.).

У некоторых пациентов возможно присутствие хромосомы Y (полное или частичное) в ряде клеток (вариант 45Х/46ХY клинически проявляется вирилизацией, отмечается смешанная дисгенезия гонад). Механизм возникновения в данном случае объясняется транслокацией или хромосомным мозаицизмом.

Этиология

Истинными причинами количественных, качественных или структурных аномалий Х-хромосомы является нарушение мейотического расхождения хромосом, приводящее к анеуплоидии (при Х-моносомии), либо нарушение дробления зиготы (при хромосомном мозаицизме). Практически во всех случаях при кариотипе 45,Х0 имеет место утрата отцовской Х-хромосомы.

Беременность плодом, имеющим синдром Шерешевского-Тёрнера, обычно сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша и преждевременных родов.

Клиника

• Новорожденные с синдромом Шерешевского - Тернера имеют выраженные отеки кистей и стоп (лимфостаз), избыток и повышенную подвижность кожи на шее

• короткая шея с крыловидными складками, «лицо сфинкса»

• Сниженный росто-весовой показатель, сохраняющийся по мере развития ребенка (средняя величина конечного роста при СШТ варьирует от 135-145 см)

• Врожденные пороки развития (чаще ССС - коарктация аорты, незаращение межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, аневризма аорты)

• Со стороны мочевыделительной системы у больных может отмечаться наличие подковообразной почки, удвоение лоханок, стеноз почечных артерий, приводящий к артериальной гипертензии

• микрогнатия (недоразвитие челюстной кости), деформацией ушных раковин, тугоухость

• наличие «третьего века» (эпиканта), а также незначительное опущение века (птоз) и косоглазие (страбизм)

• первичный гипогонадизм (половой инфантилизм), яичники представлены двухсторонними фиброзными тяжами, не содержащими фолликулов; отмечается гипоплазия матки, большие половые губы имеют мошонкообразный вид; малые половые губы, клитор и девственная плева недоразвиты, первичная аменорея, недоразвитие молочных желез, непигментированные втянутые соски, скудное подмышечное и лобковое оволосение, бесплодие

• низкая граница роста волос

• На коже встречаются пигментные пятна, невусы, нейрофибромы, гемангиомы

• широкая грудная клетка

• Интеллект сохранен или снижен, эйфорический фон настроения, отношение к своему дефекту некритическое, обычно благодушны, трудолюбивы

Рентгенологически выявляются задержка окостенения, отсутствие слияния эпифизов с метафизами даже у больных зрелого возраста, деформации позвоночника - кифоз, сколиоз, укорочение тел позвоночника; ранее развитие  остеопроза

Среди сопутствующих заболеваний у лиц с синдромом Шерешевского-Тёрнера обычно выявляются гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, витилиго, множественные пигментные невусы, алопеция, гипертрихоз, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, целиакия, ожирение, ИБС. У больных с синдромом Шерешевского-Тёрнера значительно повышен риск развития рака толстой кишки.

Диагностика

Диагноз основывается на типичных клинических признаках: отеки, кожная складка на шее у новорожденных, карликовость, короткая шея, скелетные и соматические аномалии, первичная аменорея и инфантилизм у девочек. Для подтверждения диагноза необходимо исследование полового хроматина и хромосомного набора. При исследовании уровня гормонов определяется повышение гонадотропинов и снижение эстрогенов в крови.

Пренатальная диагностика

При обнаружении характерных признаков синдрома Шерешевского-Тёрнера у плода по данным акушерского УЗИ (кистозная гигрома, коарктация аорты, аномалии строения левых отделов сердца, брахицефалия, аномалии строения почек, многоводие, маловодие, внутриутробная задержка развития плода), решается вопрос о проведении инвазивной пренатальной диагностики.

Достоверным диагностическим критерием является исследование кариотипа. Более того, при пренатально установленном диагнозе кариотипирование следует обязательно повторить после рождения. Плод с кариотипом 45,X с высокой вероятностью подвергается спонтанному аборту.

В большинстве случаев после пренатально установленного диагноза отдается предпочтение прерыванию беременности. Очень важно при пренатальном генетическом консультировании учитывать расхождения между цитогенетической картиной и характером клинических проявлений, что определяет сложность прогнозирования фенотипа будущего ребенка на основании кариотипирования. Так, при клеточном мозаицизме, когда кариотип представлен в виде 45,Х/46,ХХ и 45,Х/46,ХУ, клинические проявления могут вообще отсутствовать.

Постнатальная диагностика

Исследование хромосомного набора у больных с синдромом Шерешевского-Тернера чаще всего выявляет 45 хромосом: 22 пары аутосом и одну Х - хромосому. Другой характерной особенностью этих больных является отсутствие полового хроматина в ядрах клеток кожи – хроматин-отрицательные больные (половой хроматин - тельца Барра - присутствует в большинстве ядер соматических клеток нормальных девочек). Наряду с хроматин-отрицательными состояниями описаны хроматин-положительные варианты, частота которых приблизительно в 4 раза меньше первых. Часто обнаруживается мозаицизм ХО/ХХ, когда в одних клетках отмечается две Х-хромосомы, в других - одна Х-хромосома.

Лечение

Основными задачами лечения пациенток с синдромом Шерешевского-Тёрнера служат стимуляция роста, индукция формирования вторичных половых признаков и регулярного менструального цикла. В раннем детстве лечение неспецифично - массаж, ЛФК, витамины, полноценное питание, охранительный режим.

• С целью увеличения конечного роста назначается рекомбинантный гормон роста (соматотропин) в виде ежедневных подкожных инъекций до достижения пациенткой костного возраста 15 лет и уменьшения скорости роста до 2 см в год. В большинстве случаев ростостимулирующая терапия помогает больным вырасти до 150–155 см. Лечение гормоном роста рекомендуется сочетать терапией анаболическими стероидами.

• Для имитации нормального полового созревания с 13-14 лет назначается заместительная терапия эстрогенами, а через 12–18 месяцев циклическая терапия эстроген-прогестагеновыми оральными контрацептивами. Заместительная гормонотерапия проводится до возраста естественной менопаузы у здоровых женщин (примерно до 50 лет). Мужчинам с синдромом Шерешевского-Тернера назначается ЗГТ мужскими половыми гормонами.

• При гемодинамически значимых ВПС осуществляется их хирургическая коррекция

• Устранение крыловидных складок шеи проводится методами пластической хирургии.

Прогноз и профилактика

В целом синдром Шерешевского-Тёрнера не оказывает значимого влияния на продолжительность жизни. Исключение составляют случаи тяжелых ВПС, раннего развития и декомпенсации сопутствующих заболеваний. При адекватной терапии больные с синдромом Шерешевского-Тёрнера способны создавать семьи, вести нормальную сексуальную жизнь, однако большая часть из них остается бесплодными.

Учитывая полиморфизм проявлений синдрома Шерешевского-Тёрнера, ведение и наблюдение таких больных осуществляется специалистами в области генетики,  педиатрии,  эндокринологии, гинекологии, андрологии,  урологии, кардиологии, офтальмологии.

Единственно возможными методами профилактики рождения ребенка с синдромом Шерешевского-Тёрнера могут служить медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

61. Синдром Клайнфелтера. Этиология, патоморфология, клиника, диагностика, лечение, профилактика.

Этиология

Синдром Клайнфельтера – дисомия или полисомия по женской половой хромосоме, при которой у лиц мужского пола имеется не менее двух Х-хромосом и одна Y-хромосома. Синдром Клайнфельтера встречается с частотой 1 случай на 850-1000 новорожденных мальчиков. 

• Наиболее частым цитогенетическим типом является полный вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 47,ХХY.

• Реже встречается мозаицизм (46XY/47XXY; 46XX/47XXY). При мозаичном варианте (около 10% случаев) часть клеток имеет нормальный кариотип, поэтому мужчины с синдром Клайнфельтера могут иметь нормально развитые и функционирующие половые железы и сохранные репродуктивные способности.

• еще реже – полисомия 48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY и т. д.

Среди возможных причин подобного рода хромосомных аномалий называются вирусные инфекции, поздняя беременность, неполноценность регуляторных механизмов материнской и отцовской иммунной системы.

Хромосомная аберрация при синдроме Клайнфельтера связана с нерасхождением половых хромосом в процессе мейоза либо нарушением деления зиготы. При этом значительно чаще (в 60%) мальчики с синдром Клайнфельтера получают лишнюю материнскую Х-хромосому, чем отцовскую.

Патогенез

У мужчин с синдромом Клайнфельтера яички остаются маленькими, недоразвитыми, что сопровождается снижением выработки тестостерона.

Как и при других хромосомных аномалиях, возможно формирование иммунодефицитных состояний, пороков развития плода, особенно сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной систем, органов зрения.