Файл: OTVET_NEVROLOGIYa_2 (1).docx

Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. Можно выделить 3 подхода к лечению наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью: симптоматический, патогенетический, этиотропный.

Этиотропный

Разработка методов генотерапии позволила подойти вплотную к этиологическому лечению наследственных болезней.

Генная терапия - способ лечения путем введения дополнительной генетической информации в клетки индивида на уровне ДНК или РНК (генно-инженерных конструкций) или путем изменения экспрессии генов.

К настоящему времени определились четыре направления этиотропного лечения:

• трансплантация аллогенных клеток (клеточная терапия);

• введение генно-инженерных конструкций в ткани больного (генная терапия);

• трансплантация трансгенных клеток с целевой генно-инженерной конструкцией (комбинированная терапия);

• изменение экспрессии генов (генная терапия).

Клеточная терапия

Трансплантация клеток или клеточная терапия - это в настоящее время часть бурно развивающейся регенеративной медицины. Применительно к лечению наследственных болезней речь идет о трансплантации аллогенных клеток, потому что аутологичная пересадка не изменяет мутантного генома клеток. Наиболее эффективных результатов клеточной терапии можно добиться при трансплантации стволовых клеток. Они обладают способностью размножаться в недифференцированном состоянии, а другая их часть дифференцируется в клетки патологически измененного органа, улучшая его функцию.

Генная терапия

Генная терапия путем введения генно-инженерных конструкций в клетки и ткани больного (трансгеноз in vivo) может стимулировать рост ткани, функцию органа. В этом типе терапии создаются функционально способные генетические конструкции (генетический вектор) в лабораторных условиях. Эти конструкции должны включать целевой ген (или его главную часть), вектор, промотор.

Прямой трансгеноз (in vivo) осуществляется следующим образом. Создается рекомбинантный генетический вектор с заданным геном, необходимым для лечения. Вектор при этом может быть тканеспецифическим (органотропным) или неспецифическим. Его вводят в достаточном количестве в клетки-мишени. В клетках-мишенях или в любых других клетках происходит трансгеноз с помощью рекомбинантного вектора: в них включается требуемый ген и начинает там функционировать. Создаются также другие подходы к генной терапии: методы направленной модификации генов, супрессии (подавления) конкретных мутаций.

Трансгеноз (перенос генетического материала) in vitro направлен на соматические клетки-мишени, заранее выделенные из организма (например, резецированная печень, культура лимфоцитов, костный мозг, культура фибробластов, опухолевые клетки). Проблема направленной доставки соответствующего рекомбинантного гена проще решается в том случае, когда клетки определенного типа (лимфоциты, стволовые гемопоэтические клетки, фибробласты, кератиноциты или гепатоциты) извлекаются из организма, трансфицируются in vitro и после культивирования или непосредственно после трансфекции возвращаются в организм (генотерапия ex vivo).

Для введения ДНК в клетки млекопитающих уже опробованы многие подходы: химические (микропреципитаты фосфата кальция, DEAE-декстран); слияние клеток (микроклеток, протопластов); физические (микроинъекции, электропорация, лазерная микроинъекция); вирусные (ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы). Многие невирусные методы малоэффективны (за исключением электропорации и лазерной микроинъекции). Наиболее эффективными переносчиками ДНК в клетки являются «природные шприцы» - вирусы.

Изменение экспрессии генов как метод лечения

Изменения экспрессии генов можно достичь путем фармакологической модуляции или РНК интерференции. На сегодня можно говорить о трех направлениях разработки методов лечения наследственных болезней путем изменения экспрессии генов: повышение экспрессии в гене, определяющим болезнь (при недостаточной экспрессии); повышение экспрессии в гене, не относящимся к болезни, с целью компенсации эффекта мутации в другом гене; уменьшение экспрессии продукта аномального доминантного гена.

Экспрессия генов – процесс, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в функциональный продукт – РНК или белок.

Риски клеточной и генной терапии

- Неблагоприятный ответ на вектор или комбинацию вектор/ болезнь, при выборе вектора необходимо учитывать патофизиологические характеристики наследственного заболевания.

- Инсерционный мутагенез, приводящий к злокачественным новообразованиям. Существует вероятность, что переданные клетка или ген (неважно - в чистом виде или с трансгенной клеткой) может активизировать протоонкогены или нарушить супрессоры опухолевого роста.

- Онкологический риск при клеточной терапии в связи с генетической нестабильностью клеточных трансплантатов, в культуре которых нередко возникают аномальные хромосомные клоны.

Патогенетический принцип

При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следуют изменения цепи превращения субстрата или его продукта.

Заместительная терапия заключается в введении в организм отсутствующих или недостающих субстратов. Наиболее демонстративной формой заместительной терапии является лечение сахарного диабета введением инсулина, назначение препаратов, содержащих L- ДОФА (наком, синемет, мадопар) при болезни Паркинсона.
Ограничение определенных веществ в пище (диетическое ограничение) было первой успешной мерой в лечении наследственных болезней обмена, при которых отсутствуют соответствующие ферменты для нормального превращения субстратов в продуктах питания. Накопление некоторых токсичных соединений или продуктов их обмена приводит к постепенному развитию болезни (например, при фенилкетонурии назначают диету с низким содержанием фенилаланина)
Диетическое добавление
Усиленное выведение субстрата патологической реакции может осуществляться разными методами, которые снижают концентрацию токсичного субстрата. Этого можно добиться с помощью лекарств (например, при гемоглобинопатиях необходимо усиленное выведение железа, чтобы не развивался гемосидероз паренхиматозных органов. Применяемый для этих целей десферал накапливает ферритины и освобождает организм от излишнего железа) или физико-химических методов освобождения от накопленного в крови субстрата (плазмафереза и гемосорбции).
Метаболическая ингибиция используется тогда, когда надо затормозить синтез накапливаемого при наследственной болезни субстрата или его предшественника. В качестве ингибиторов применяют разные физиологически активные соединения. Например, при подагре используют аллопуринол, который ингибирует ксантиноксидазу, благодаря чему уменьшается концентрация мочевой кислоты в крови.
Коррекция обмена на уровне ферментов

Большая группа наследственных болезней обусловлена мутациями в генах, детерминирующих синтез ферментов (энзимопатии). Вмешательство в развитие болезни (коррекция) на уровне фермента является примером патогенетического лечения первичных этапов, т.е. приближающегося к этиотропному лечению. Этот вид лечения применяется для коррекции наследственных болезней обмена веществ, при которых известен функционально аномальный фермент. Для такого лечения можно индуцировать или угнетать синтез фермента с помощью лекарств либо возмещать недостаток фермента.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение имеет симптоматическую направленность в отношении к наследственной и врожденной патологии, в первую очередь - врожденным аномалиям. В то же время устранение того или другого порока нередко позволяет прервать или предотвратить вторичные изменения в организме, связанные с этим пороком. Последнее относится к хирургическому лечению аномалий сосудов, сердца; пересадке почек при их наследственном кистозном перерождении; удалению стенозов пищевода, привратника; восстановлению тазобедренных суставов при врожденных вывихах бедра и др. Немаловажное значение имеют и косметические операции - лечение расщелины губы, неба, синдактилии, полидактилии. Одним из способов, компенсирующих аутоиммунный процесс при миастении, считается удаление вилочковой железы, белки которой, имея сродство к протеинам нервно-мышечных синапсов, являются причиной аутоиммунизации.

Трансплантация органов и тканей как метод лечения наследственных болезней все больше входит в практику. Аллотрансплантация может рассматриваться как передача нормальной генетической информации пациенту с нарушением обмена веществ. Такой подход предполагает пересадку клеток, тканей и органов, содержащих нормальную ДНК, для продукции активных ферментов или других продуктов гена у реципиента. Он особенно эффективен тогда, когда патологический процесс ограничен одним органом или тканью, которые и пересаживают.

Аллотрансплантация уже выполняется при разных наследственных болезнях и позволяет непрерывно восполнять недостаток фермента, гормона, иммунных функций или эффективно предохранять орган от функциональных нарушений, обусловленных мутацией структурного гена.

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Симптоматическое лечение бывает не только лекарственным. Многие виды физических методов лечения (климатотерапия, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение) применяются при наследственных болезнях нервной системы, наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях скелета. После таких курсов лечения больные чувствуют себя намного лучше, продолжительность их жизни увеличивается.

Профилактика наследственных болезней

Пути профилактики наследственной и врожденной патологии направлены на:

охрану окружающей среды

Предотвратить или уменьшить негативный тератогенный и мутагенный эффект солей тяжелых металлов можно санитарнотехническим и гигиеническим путями. Первый - это уменьшение содержания металлов в объектах внешней среды до безопасных уровней путем внедрения архитектурно-планировочных, технологических, технических и других мероприятий. Гигиенический путь может быть реализован через научную разработку допустимых уровней содержания их во внешней среде, требований и рекомендаций в сочетании с постоянным контролем состояния и качества этой среды.

планирование семьи

Планирование семьи основывается на пропаганде медико-генетических знаний и касается как профилактики абортов, влекущих нередко расстройства здоровья женщины, средств контрацепции, так и, что не менее важно, информировании населения о возможностях медицинской генетики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний. Важным для планирования семьи является наличие широкой сети консультаций и школ, помогающих в реализации связанных с этой проблемой вопросов.

элиминацию дефектных эмбрионов и плодов (пренатальная диагностика)
управлении пенетрантностью и экспрессивностью патологических генов

Управление пенетрантностью и экспрессивностью патологических генов заключается в расшифровке механизмов их действия и фенотипической коррекции в процессе онтогенеза. Оно состоит в генотерапии наследственных болезней, внутриутробной терапии и хирургии плода, лекарственной терапии и диетотерапии беременных женщин.

Практическая медицинская сторона профилактики наследственной и врожденной патологии реализуется через:

• медико-генетическое консультирование;

• пренатальную диагностику;

• диагностику гетерзиготного носительства;

• преклиническую диагностику наследственных заболеваний;

• диспансеризацию;

• проверку на мутагенность и тератогенность продуктов питания, воздуха, воды, лекарств;

• искусственное осеменение спермой донора.

Задачами медико-генетического консультирования являются:

• постановка точного диагноза болезни;

• определение типа наследования болезни и величины ее повторного риска в конкретной семье;

• объяснение смысла генетического прогноза консультирующемуся человеку;